信达生物达伯坦®（佩米替尼）首张处方落地，开启胆管癌精准治疗时代

2022年7月8日，信达生物宣布，全球首款胆管癌靶向药达伯坦®（佩米替尼）首张处方由复旦大学附属中山医院副院长周俭教授开出，标志着达伯坦®正式进入临床应用，为中国胆管癌患者带来国际品质的治疗新选择，开启胆管癌靶向治疗新时代。

周俭教授是达伯坦®（佩米替尼）首张处方医生，也是其注册临床研究CIBI375A201的主要研究者，他表示：“胆管癌患者面临着进展快，传统化疗疗效不佳的生存困境，亟需全新的治疗手段。相较传统化疗，佩米替尼仅需口服，即可完成治疗，且在临床疗效和安全性上展现出显著优势。佩米替尼的上市使得沉寂近十年的晚期胆管癌二线治疗有了新的突破。作为研究者以及治疗肝胆肿瘤的医生，我感到非常高兴。”

胆管癌是一种致死率高的恶性肿瘤，手术是根治的唯一治疗手段，但由于其非特异性临床表现，大部分病人初次就诊时，常因伴有局部侵犯或远处转移而失去手术根治机会[1]。既往十几年的治疗历程中，晚期胆管癌的系统治疗少有进展，化疗是主要治疗手段，但是疗效不佳。中国胆管癌患者存在巨大未满足的治疗需求。

近年来随着基因组学等新的测序技术蓬勃发展，发现FGFR2融合/重排是驱动胆管癌疾病发生发展的重要分子病理机制，也成为了近十年来胆管癌治疗领域可治疗靶点的重要临床进展[2]。达伯坦®（佩米替尼）是一种FGFR1/2/3强效选择性的小分子口服抑制剂，能够抑制FGFR1/2/3磷酸化，同时通过阻断FGFR激酶域与ATP结合的活性，阻断细胞增殖信号，进而抑制肿瘤的生长[3]。中国注册临床试验显示FGFR2融合/重排的胆管癌患者接受达伯坦®（佩米替尼）单药治疗后，经研究者评估的最新客观缓解率(ORR)达到56.7%，中位无进展生存期(mPFS)达到9.6个月[4]，部分患者目前仍持续随访中。相较于化疗5%的ORR[5]，这是一个重大的生存突破。

信达生物制药集团首席商务官刘敏先生表示：“达伯坦®的注册临床研究在2020年3月开始第一例患者入组，同年12月完成最后一例患者入组，对于一个发生率只有6.14%的少见分子变异类型而言，可以说整体入组速度是非常快的。非常感谢所有参与此研究的研究者，感谢他们为中国胆管癌患者能早日用上这一具有显著疗效的精准靶向药物所做出的巨大贡献。此外，为了让急需获得有效治疗的患者，能够尽早用上达伯坦®，信达生物业务团队以及研发、生产、注册、供应链、渠道商务等多部门，通过各环节通力合作、不断接力、加速推进，实现了这一张宝贵的处方的落地。”

关于晚期胆管癌和FGFR基因变异

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，按所发生的部位可分为肝内胆管癌和肝外胆管癌两大类。近年来胆管癌的发病率逐年升高，手术是唯一具有治愈潜力的治疗方式。但是大部分胆管癌患者在初诊时即为不可切除性肿瘤或存在转移，失去了手术根治的机会。对于不可切除、存在转移的或手术后复发的胆管癌患者，一线标准治疗为顺铂联合吉西他滨，其疗效差强人意，总生存期小于1年。

FGFR基因变异存在于多种类型的人类肿瘤中，主要通过FGFR基因扩增、突变、染色体易位以及配体依赖性活化引起的FGFR信号异常。成纤维细胞生长因子受体信号通过促进肿瘤细胞增殖、存活、迁移和血管生成来促进恶性肿瘤的发展。包括Pemazyre®（佩米替尼）内的选择性FGFR抑制剂的早期临床研究结果显示，该类药物具有可耐受的安全性，在存在FGF/FGFR变异受试者中具有临床获益的初步迹象。

关于达伯坦®（佩米替尼）

达伯坦®（佩米替尼）是一种针对FGFR亚型1/2/3的强效选择性口服抑制剂。2020年4月美国食品药品监督管理局（FDA）批准Incyte公司Pemazyre®用于治疗既往接受过治疗的成人晚期/转移性或不可切除的FGFR2基因融合/重排型胆管癌（通过FDA批准的检测方法确认）。该适应症的继续批准可能取决于确认性试验中对临床益处的验证和描述。

在日本，Pemazyre®被批准用于治疗具有FGFR2融合基因的不可切除的胆道癌（BTC）并在化疗后恶化的患者。

在欧洲，Pemazyre®被批准用于治疗FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌并已在至少一项先前的全身性治疗后疾病进展的成人患者。Pemazyre®由Incyte在美国，欧洲和日本销售。

2018年12月，信达生物与Incyte就pemigatinib等三个Incyte发现并研发的处于临床试验阶段候选药物达成战略合作。根据协议条款，信达生物拥有pemigatinib在中国大陆、香港、澳门和台湾地区的开发和商业化权利。

2020年3月，信达生物在中国开展的一项针对晚期胆管癌患者的关键性试验已完成首例患者给药。2021年6月佩米替尼（中文商标：达伯坦®）被台湾卫生福利部食品药物管理署（TFDA）批准用于治疗成人接受过全身性药物治疗、肿瘤具有成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）融合或重排、不可手术切除的局部晚期或转移性胆管癌。

2021年7月，国家药品监督管理局（NMPA）正式受理佩米替尼（中文商标：达伯坦®）用于既往至少接受过一种系统性治疗，且经检测确认存在有FGFR2融合或重排的晚期、转移性或不可手术切除的胆管癌成人患者治疗的新适应症上市申请。2022年1月，佩米替尼（中文商标：达伯坦®）被香港特别行政区政府卫生署（DH）批准用于治疗成人接受过系统性药物治疗、伴成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）融合或重排、不可手术切除的局部晚期或转移性胆管癌。

2022年3月佩米替尼（中文商标：达伯坦®）被国家药品监督管理局（NMPA）批准用于既往至少接受过一种系统性治疗，且经检测确认存在有FGFR2融合或重排的晚期、转移性或不可手术切除的胆管癌成人患者的治疗。

达伯坦®（佩米替尼）胆管癌一线临床目前正在开展中（CTR20201757）。

参考文献：

[1] Banales J M, et al. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology,2016,13(5):261-80.

[2] Irina S Babina, Nicholas C. Nat Rev Cancer. 2017,17(5):318-332.

[3] Nicholas Turner, Richard Grose. Nat Rev Cancer. 2010,10(2):116-29.

[4] Innovent data on file

[5] Daniel H,et al. Lancet Oncol. 2021;22:690-701.