EGFR-TKI耐药怎么办？赛沃替尼联合治疗达PR，患者实现58个月PFS
该病例为65岁女性，最初诊断为右肺上叶前段腺癌（T4N1M0，IIIb期），EGFR 19del突变。经过吉非替尼治疗后，肿瘤进展为IV期，并出现EGFR继发耐药，基因检测为EGFR 19del伴MET扩增。患者入组了MET抑制剂赛沃替尼临床试验，予以赛沃替尼联合吉非替尼联合治疗至今。最佳疗效为部分缓解（PR），截止到2022年1月，患者目前无进展生存期（PFS）达58个月，持续随访中。该病例由南京医科大学第一附属医院许佳丽教授提供，并邀请南京医科大学第一附属医院郭人花教授点评。
图1 吉非替尼治疗后，疗效达PR 图2 吉非替尼治疗8个月后，胸部CT检查显示右肺上叶病灶增大，头颅MR检查显示右侧顶骨局部溶骨性骨质破坏伴强化 图3 放疗 吉非替尼治疗后，CT检查结果提示肺部病灶明显变小，左肾上腺结节明显增大，考虑转移；MR检查结果颅骨病灶SD 图4 肾上腺切除后，CT检查结果提示肺部SD，肾上腺病灶缩小 图5 吉非替尼联合化疗后：疗效评价SD 图6 赛沃替尼 吉非替尼治疗后：疗效评价PR 该患者就诊时为为无法手术切除的IIIb期、EGFR 19del突变型肺癌。经EGFR-TKI吉非替尼治疗8个月后，肺病病灶增大并发生颅骨转移，肿瘤进展为IV期。经放疗后，患者头痛症状缓解，并继续口服吉非替尼治疗2个月。患者肺部病灶明显变小，但发生肾上腺转移，故给予左肾上腺切除术。患者的肾上腺组织NGS检测结果为EGFR 19del、cMET扩增。 1个月后，该患者出现了肾上腺转移灶，给予吉非替尼联合培美曲塞治疗。但仅仅2个多月后，左肾上腺结节就增大。基因检测结果仍为EGFR 19 del、MET扩增。 由于之前有研究提示，EGFR 19 del伴cMET扩增的患者可能从双靶治疗中获益，因此患者入组临床试验。予以“赛沃替尼 600mg po qd 吉非替尼 250mg po qd”治疗至今。最佳疗效为PR，截止到2022年1月，患者目前PFS达58个月，持续随访中。
许佳丽教授：NSCLC患者经EGFR-TKI治疗耐药后，应检测MET突变
在我国，肺癌发病率和死亡率均位居恶性肿瘤首位。最新数据显示，2020年，中国有超过81万人新患肺癌，超过71万人死于肺癌[1]，严重威胁人民群众的健康。近年来，随着分子生物学技术的快速发展及不同肿瘤驱动基因的发现，非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗已进入了靶向治疗时代。目前，已发现NSCLC发生的驱动基因异常包括EGFR、KRAS、ALK等[2]。
随着EGFR-TKI和ALK-TKI等靶向药物的应用，NSCLC患者生存时间得到了延长，但几乎不可避免的是肿瘤通常会产生耐药性。EGFR-TKI获得性耐药突变十分复杂，包括EGFR二次突变，例如T790M突变；旁路激活，例如MET基因扩增、HER2扩增或突变、ALK基因融合、ROS1基因融合、AXL基因扩增等；也可能由NSCLC转化为小细胞肺癌（SCLC）[3]。EGFR-TKI获得性耐药突变的复杂性提示了基因检测的重要性。
本病例中的患者初期为EGFR突变，经一代EGFR-TKI治疗两线后，发生继发耐药，继发耐药的突变类型关系着患者后续的治疗。经NGS检测，患者为EGFR 19 del、MET扩增双基因突变。经多学科讨论后，患者入组临床试验，采用MET抑制剂赛沃替尼600mg po qd联合吉非替尼250mg po qd的双靶策略进行治疗至今。最佳疗效为PR，截止到2022年1月，患者目前PFS达58个月，持续随访中。
NSCLC精准治疗的前提是精准诊断，除了明确要求的检测项目，包括EGFR、ROS1、ALK等，在有必要的情况下，可以将基因检测的靶点范围铺得更广。从该病例来看，EGFR-TKI耐药后，MET扩增有必要成为必检的项目。
郭人花教授：EGFR突变合并MET扩增，可使用MET-TKI联合EGFR-TKI
MET基因是一种原癌基因，位于7号染色体长臂。MET扩增在NSCLC中发生率较低，被认为是EGFＲ-TKI的耐药机制之一[2]。约20%的EGFR-TKI继发性耐药患者出现MET扩增。据统计，MET扩增者约占对第一代EGFR-TKI耐药患者的5%,因此有研究者认为MET扩增是第三代EGFR-TKIs潜在的耐药机制之一[4]。针对MET扩增后的治疗，目前国内尚没有药物获批，以化疗为主，但是可以入组临床试验，使用MET抑制剂进行治疗。
本病例中的患者为EGFR 19 del、MET扩增双基因突变，针对这种突变类型，EGFR和MET通路的双靶抑制可能带来协同治疗获益。在针对吉非替尼耐药细胞的分析中发现[5]，MET也可以磷酸化HER3，导致PI3K-Akt通路的激活。因此，单独使用EGFR或MET抑制剂都不足以使HER3-PI3K-Akt轴失活或耐失速细胞生长。联合使用EGFR和MET抑制剂可以阻止耐药细胞中HER3的磷酸化和Akt的激活，从而降低细胞存活率。
既往针对MET位点的研究大多针对MET原发突变，但在国际多中心TATTON研究中[6]，研究者针对既往使用EGFR-TKI治疗后出现MET扩增的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗进行了探索，填补了使用EGFR-TKI后出现进展且合并MET耐药突变的人群的空白。
TATTON研究扩展队列方面，患者入组后被随机分为B组和D组，B组又划分为B1、B2和B3组，除了B1组既往使用过第三代奥希替尼治疗，B2和B3组都未经第三代EGFR-TKI治疗，B2组为耐药后合并MET扩增但T790M为阴性，B3组为耐药后合并MET扩增和T790M突变。研究设计基本做到了对第一、二、三代EGFR-TKI治疗耐药出现MET扩增情况的全覆盖。
研究结果显示，PFS和客观缓解率（ORR）均显示了非常好的结果。整个B组患者的PFS达到7.6个月，整体ORR达到49%。
此外，2021年ORCHARD研究[7]公布了奥希替尼耐药后，MET基因变异组疗效数据。其中17例患者全部为检出MET扩增，接受奥希替尼80 mg QD 赛沃替尼300/600 mg QD治疗，7例患者经研究者评估达到PR，ORR为41%，且全部达到缓解的患者均在继续接受治疗。研究将继续按计划入组至约30例患者，并在2022年第4季度公布最终疗效数据。
该患者采用EGFR-TKI和MET-TKI赛沃替尼双靶治疗至今，最佳疗效为PR，目前已获得长达58个月的PFS，仍在持续随访中。通过这一病例，可以看到，针对EGFR-TKI继发耐药后MET扩增NSCLC患者，已经从过去的束手无策发展到现在的有迹可循。目前，MET抑制剂赛沃替尼已经获批MET14号外显子跳跃突变适应症，针对MET扩增患者治疗的临床研究也正在进行当中，相信未来MET扩增患者会有更好的治疗选择。
南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）肿瘤科科副主任，主任医师 南京医科大学肿瘤学系副主任，教授，博士生导师 中国临床肿瘤协会（CSCO）理事 CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员 CSCO小细胞肺癌专家委员会委员 CSCO转化医学专家委员会常务委员 中国初级卫生保健基金会肺癌专业委员会常务 中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）成员 中国控制吸烟协会第一届控烟与肺癌防治专业委员会委员 中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会委员 江苏省医师协会肿瘤化疗与生物治疗医师分会常务委员兼总干事 江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗专业委员会委员 江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会肺肿瘤学组副组长
医学博士，江苏省人民医院肿瘤内科副主任医师 南京医学会肿瘤分会副主任委员兼工作秘书 中国微循环学会转化医学专业委员会循环肿瘤细胞学工作委员会青年委员 中国临床肿瘤学会会员 江苏省红十字会救护队成员 江苏省红十字会科普专家 以第一或通讯作者发表SCI文章近20篇 擅长肺癌的诊断与综合治疗
*本文来源于医学界肿瘤频道
参考文献：
[1].Sung H, Ferlay J, Siegel R L, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA: a cancer journal for clinicians, 2021, 71(3): 209-249.
[2].江筱韵，李梦玲等，靶向EGFR治疗非小细胞肺癌的小分子研究进展[J].药学研究,2021,40(11),753-759
[3].Camidge, D., Pao, W. & Sequist, L. Acquired resistance to TKIs in solid tumours: learning from lung cancer. Nat Rev Clin Oncol 11, 473–481 (2014).
[4].潘亚强,李振华等，表皮生长因子受体突变非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂继发性耐药机制及靶向治疗新策略的研究进展[J].实用心脑肺血管病杂志2019,27(12)，21-27
[5].Arteaga, C. L. (2007). HER3 and mutant EGFR meet MET.Nature medicine,13(6), 675-677
[6].Sequist LV, et al. Lancet Oncol. 2020 Mar;21(3):373-386.
[7].Sequist L V, Han J Y, Ahn M J, et al. Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interim results from a multicentre, open-label, phase 1b study[J]. The Lancet Oncology, 2020, 21(3): 373-386.
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