科学家重磅发现：这种致死寄生虫竟能帮助抗癌
现代人的生活和工作压力越来越大，很多人就会选择养一只可爱的猫咪陪伴左右，以缓解压力和治愈心灵。但是，猫作为弓形虫传播的终末宿主，也让很多人唯恐避之不及。尤其是家里有孕妇时，很多人会选择将猫送走甚至弃养。
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其实“谈弓色变”有一定的道理，因为孕妇一旦感染了弓形虫，就容易出现流产、早产甚至死胎等；免疫系统功能缺陷的人群（如艾滋病患者等）感染弓形虫还会出现脑炎等严重神经系统感染。
不过，在癌症治疗领域，弓形虫却是个好东西！有研究发现，它不仅是免疫治疗的“得力助手”，还能解决癌症的远处转移问题，这为晚期癌症患者带来了治疗的新希望。
作为一种革命性的癌症治疗方式，免疫治疗的出现，不仅扭转了过去癌症治疗的局面，同时也让无数癌症患者获得了新的希望。不过，由于各种各样的原因，部分癌症患者免疫治疗的疗效并不突出。
到底是什么原因让免疫治疗的疗效“打了折扣”呢？
有科学家认为，免疫治疗的疗效跟肿瘤微环境、肿瘤基因组等息息相关。肿瘤微环境、肿瘤基因组又会进一步对以下这些关键因素造成影响：
● 肿瘤细胞的PD-L1表达水平[1]； ●肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）的组成[2]； ●肿瘤突变负荷（TMB）的高低和新抗原的产生等[3]。
这些关键因素就决定了这个肿瘤是属于“冷肿瘤”还是“热肿瘤”[4]。
顾名思义，“冷肿瘤”就是指对免疫系统非常“冷漠”的肿瘤，这是因为肿瘤微环境中没有或者只有很少的免疫细胞，因此同样的免疫治疗，在对付冷肿瘤的时候，可能无法引发身体强烈的免疫反应，从而导致部分癌症患者免疫治疗的疗效不佳。
而“热肿瘤”则恰恰相反，它对免疫系统就非常“热情”，这是因为肿瘤微环境中有较多的免疫细胞，这些免疫细胞跟免疫治疗药物相结合后，能里应外合，引发身体强烈的免疫反应，从而让免疫系统最大化地消灭肿瘤细胞。
因此，如果癌症患者的肿瘤类型属于“冷肿瘤”，这部分患者的免疫治疗疗效就会较差。
既然“冷肿瘤”是免疫治疗的绊脚石，那能否通过加热“冷肿瘤”，使“冷肿瘤”变“热肿瘤”呢？
当然可以！而且其中的一种“加热方法”，还是利用毒素来激活免疫系统。
实际上早在19世纪，外科医生威廉·科利（William Coley）就发现，链球菌感染可能有助于逆转癌症，后来他就用加热杀死的链球菌毒株等研发出了“科利毒素”[5]。虽然那个年代并不清楚“科利毒素”治疗癌症的确切机制，但它确确实实挽救了不少肿瘤患者的生命。
尽管后来“科利毒素”因为疗效不稳定、其他癌症疗法兴起等原因被禁止了，但是从现代医学的角度来看，原理就是利用病原体来激活免疫系统，让免疫系统来攻击肿瘤。
而近几年，科学家又重新认识到，病原体能作为潜在的癌症免疫治疗的“助燃剂”，使“冷肿瘤”变“热肿瘤”，增强免疫系统对肿瘤细胞的杀伤力。
目前已发现的能加热冷肿瘤的病原体主要有[6-10]：
●靶向肿瘤的细菌； ●溶瘤病毒（能选择性感染肿瘤细胞）； ●原生动物寄生虫，如克氏锥虫（Trypanosoma cruzi）和疟原虫（Plasmodium）和等。
不过，如果之前就感染过（或只是携带过）这些病原体，人体内就会存在对付这些病原体的抗体。因此，如果将这些病原体作为免疫治疗的“助燃剂”，那这些“助燃剂”可能并不能发挥其加热冷肿瘤的功能，而是有可能被免疫系统中的抗体及时清除。
为了克服这些限制，探索其他病原体作为癌症免疫治疗的“助燃剂”是非常有必要的。
去年，来自宁波大学医学院等机构的科学家们通过研究发现[11]，刚地弓形虫（Toxoplasma gondii）这种致死性寄生虫就能加热冷肿瘤，从而增强免疫治疗的疗效，清除肿瘤。
图片来源：参考文献[11]
他们将一种生长能力有限的弓形虫突变体（ΔGRA17）联合抗PD-L1抑制剂，直接注射到小鼠的实体瘤中，然后发现，这些肿瘤均发生了不同程度的炎症反应，甚至小鼠远处转移的肿瘤（无任何处理）中也出现一定的炎症反应。
这与仅使用单一PD-L1抑制剂的小鼠相比，加了弓形虫的联合疗法其免疫治疗的反应性更强，肿瘤被抑制的作用更加明显，也显著延长了小鼠的生存期。有科学家猜测，弓形虫或许还能为癌症疫苗的研发作出一定的贡献。
这一发现，不禁让人感慨，弓形虫这种让人谈之色变的寄生虫，在不断发展的医学技术的改造下，它或许还能摇身一变，成为一种挽救癌症患者生命的“神药”，可谓是“彼之砒霜，吾之蜜糖”。
不过，弓形虫抗癌的研究尚处于起步阶段，我们期待未来科学家能带来更多临床研究方面的好消息。
虽然弓形虫呈世界性广泛分布[12]，但是健康人在感染了弓形虫后，因人体免疫系统的作用，一般不会表现出明显的症状，因此我们不必对弓形虫过度恐慌。
不过，因为人们对弓形虫依旧有一些不太准确的认识，这导致了许多人恨屋及乌，把猫也一起讨厌了。实际上，只要宠物做好驱虫，孕妇和免疫系统缺陷的人不直接接触猫的粪便、土壤等，其感染弓形虫的概率就会低很多，不一定要因噎废食而弃养猫。
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其实，万物都有两面性，就像抗生素，它拯救了无数生命的同时，也带来了抗生素泛滥而造成的“超级细菌”问题。在目前的医学技术下，我们用较为局限的眼光去看待弓形虫时也是一样，目前它带来的危害可能还较大，但是说不定在未来能成为一种新时代的“科利毒素”呢！
[1]Gibney GT, Weiner LM, Atkins MB. Predictive biomarkers for checkpoint inhibitor-based immunotherapy. Lancet Oncol. 2016;17(12):e542-e551. doi:10.1016/S1470-2045(16)30406-5
[2]Snyder A, Makarov V, Merghoub T, et al. Genetic basis for clinical response to CTLA-4 blockade in melanoma [published correction appears in N Engl J Med. 2018 Nov 29;379(22):2185]. N Engl J Med. 2014;371(23):2189-2199. doi:10.1056/NEJMoa1406498
[3]Rizvi NA, Hellmann MD, Snyder A, et al. Cancer immunology. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer. Science. 2015;348(6230):124-128. doi:10.1126/science.aaa1348
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[7]Twumasi-Boateng K, Pettigrew JL, Kwok YYE, Bell JC, Nelson BH. Oncolytic viruses as engineering platforms for combination immunotherapy [published correction appears in Nat Rev Cancer. 2018 May 4;:]. Nat Rev Cancer. 2018;18(7):419-432. doi:10.1038/s41568-018-0009-4
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[11]Zhu YC, Elsheikha HM, Wang JH, et al. Synergy between Toxoplasma gondii type I ΔGRA17 immunotherapy and PD-L1 checkpoint inhibition triggers the regression of targeted and distal tumors. J Immunother Cancer. 2021;9(11):e002970. doi:10.1136/jitc-2021-002970
[12]Dunay IR, Gajurel K, Dhakal R, Liesenfeld O, Montoya JG. Treatment of Toxoplasmosis: Historical Perspective, Animal Models, and Current Clinical Practice. Clin Microbiol Rev. 2018;31(4):e00057-17. Published 2018 Sep 12. doi:10.1128/CMR.00057-17
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