颠覆认知！ALK靶向药治疗肺癌进展，千万别急着换药

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，约占肺癌的85%[1]，其中“黄金突变”ALK突变的检出率约为3%~8%[2]。针对这一黄金突变，已有多代ALK抑制剂获批上市，治疗效果也在不断提升[3, 4]。

第三代ALK抑制剂洛拉替尼（Lorlatinib，曾用名劳拉替尼）具有效果强大、血脑屏障通透性高的优点，对患者的肺肿瘤和脑转移瘤均有持久疗效。目前洛拉替尼已在国外获批用于ALK突变患者的一线治疗，以及接受至少一种其它ALK抑制剂治疗后，疾病进展患者的后线治疗，并且即将登陆国内。

洛拉替尼作为第一代、第二代ALK抑制剂耐药后的后续治疗，能覆盖其它ALK抑制剂耐药相关的多个基因突变位点。不过在使用洛拉替尼治疗后疾病进展的NSCLC患者中，能否继续使用洛拉替尼？继续用药是否有临床获益呢？

带着这些问题，近日，美国加州大学欧文分校医学院的Sai-Hong Ignatius Ou教授领衔的团队在《胸部肿瘤学杂志》上发表了一项重要研究成果[5]。他们对一项II期临床试验（NCT01970865）进行回顾性分析，发现在疾病进展后继续使用洛拉替尼维持治疗（LBPD），仍然可以使ALK突变阳性NSCLC患者获益。

论文首页截图

这项II期临床试验[6]共纳入124名使用ALK抑制剂治疗后，发生进展的NSCLC患者，研究人员每6周对肿瘤（包括脑转移灶）进行评估，最终只有102名对洛拉替尼初始治疗反应良好（CR或PR或SD）的NSCLC患者被纳入分析。

研究者将这些患者分为两组，A组患者（n=28）既往只使用了第一代ALK抑制剂（克唑替尼），B组患者（n=74）既往至少使用了一种第二代ALK抑制剂。再根据是否进行LBPD，即在疾病进展后继续使用洛拉替尼维持治疗3周以上，进一步将两组中的患者分为LBPD组和非LBPD组。

研究者对两组患者在基线和进展期的临床特征、洛拉替尼的疗效、进展方式、从首次用药到进展的治疗持续时间（DoT）、以及从首次用药到进展的总生存期（OS）进行分析。

患者在基线和进展期的临床特征

首先，研究者们对比了两组患者对洛拉替尼初始治疗的反应。在A组，LBPD患者和非LBPD患者对洛拉替尼的初始治疗反应没有差异，ORR均为71.4%。在B组，LBPD患者对洛拉替尼的初始治疗反应高于非LBPD患者（46.4% vs. 22.2%）。

患者对洛拉替尼初始治疗的反应

在A组，非LBPD患者的颅内ORR高于LBPD患者（66.7% vs. 37.5%）。而在B组，非LBPD患者的颅内ORR低于LBPD患者（25.0% vs. 39.5%）。两组中LBPD和非LBPD患者从基线到疾病进展的中位时间相似。

接下来，研究者们对比了洛拉替尼治疗后的疾病进展方式，发现两组LBPD患者的颅外进展都少于非LBPD患者。在A组，LBPD患者比非LBPD患者的原发肿瘤进展更多，但新的转移灶更少；在B组，LBPD患者和非LBPD患者都发生了广泛的进展，包括原发肿瘤进展和新出现的转移灶。

在疾病进展后，有大约四分之一的非LBPD患者没有进行任何后续治疗。在进行后续治疗的患者中，有一大部分患者接受了其他ALK抑制剂治疗（A组71.4%，B组55.6%）。

然后是该研究中最重要的部分，研究者们分析了LBPD对患者预后的影响。他们发现A、B两组LBPD患者，在疾病进展前后的中位DoT分别为32.4个月和16.4个月，而非LBPD患者的中位DoT明显降低，分别为12.5个月和7.7个月；A、B两组LBPD患者在疾病进展后的中位DoT分别为11.8个月和5.7个月。

患者的预后比较

直到随访截止日期（2019年5月14日），A组LBPD患者中位OS尚未达到（NR），非LBPD患者的中位OS为24.4个月（95% CI: 12.1-NR）；在B组，LBPD患者的中位OS明显高于非LBPD患者，分别为26.5个月（95% CI: 18.7-35.5）和14.7个月（95% CI: 9.3-38.5）。

两组LBPD患者的OS

类似的，在A组，LBPD患者和非LBPD患者疾病进展后的中位OS分别为NR（95% CI: 21.4个月-NR）和8.0个月（95% CI: 1.5-NR）；在B组，LBPD患者和非LBPD患者疾病进展后的中位OS分别为14.6个月（95% CI: 11.2-19.2）和5.3个月（95% CI: 2.8-14.3）。

以上结果提示，LBPD明显延长了患者的生存期，那么生活质量是否也得到了提高呢？

研究者们采用欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷（EORTC QLQ-C30）评分问卷，分析了患者在治疗期间的生活质量变化。结果表明，即使在疾病进展期，患者的生活质量也会在一段时间内持续有所提高。由此可见，LBPD既能延长生存期，又能保证生活质量。

LBPD患者的EORTC QLQ-C30全球生活质量评分变化

此前有研究表明，随着二代ALK抑制剂使用线数的增多，洛拉替尼治疗的PFS也会降低[7]。此研究也得出了相似的结论——在洛拉替尼初始治疗进展后，只使用第一代ALK-TKI克唑替尼的A组患者，中位DoT比使用过二代TKI的B组要长，因此如果序贯使用多轮ALK抑制剂，可能会加速ALK耐药基因突变的产生，使洛拉替尼的疗效下降。

总的来说，对于洛拉替尼初始治疗反应良好的ALK阳性NSCLC患者，在疾病进展后继续维持洛拉替尼治疗，可以改善患者的预后。不过这只是一项回顾性研究，其结果可能会受到选择性偏倚的影响，希望后续有更多的临床数据，来证明洛拉替尼这种使用方法的有效性和安全性。

本文来源：奇点肿瘤探秘

参考文献：

[1] Friedlaender, A., A. Addeo, A. Russo, et al., Targeted Therapies in Early Stage NSCLC: Hype or Hope? Int J Mol Sci. 2020, 21(17).

[2] Devarakonda, S., D. Morgensztern, R. Govindan, Genomic alterations in lung adenocarcinoma. Lancet Oncol. 2015, 16(7): e342-351.

[3] Golding, B., A. Luu, R. Jones, et al., The function and therapeutic targeting of anaplastic lymphoma kinase (ALK) in non-small cell lung cancer (NSCLC). Mol Cancer. 2018, 17(1): 52.

[4] Bauer, T.M., A.T. Shaw, M.L. Johnson, et al., Brain Penetration of Lorlatinib: Cumulative Incidences of CNS and Non-CNS Progression with Lorlatinib in Patients with Previously Treated ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. Target Oncol. 2020, 15(1): 55-65.

[5] Ou, S.I., B.J. Solomon, A.T. Shaw, et al., Continuation of Lorlatinib in ALK-positive NSCLC Beyond Progressive Disease. J Thorac Oncol. 2022.

[6] Solomon, B.J., B. Besse, T.M. Bauer, et al., Lorlatinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: results from a global phase 2 study. Lancet Oncol. 2018, 19(12): 1654-1667.

[7] Zhu, V.W., Y.T. Lin, D.W. Kim, et al., An International Real-World Analysis of the Efficacy and Safety of Lorlatinib Through Early or Expanded Access Programs in Patients With Tyrosine Kinase Inhibitor-Refractory ALK-Positive or ROS1-Positive NSCLC. J Thorac Oncol. 2020, 15(9): 1484-1496.