胃癌复发、耐药，可能是这一蛋白惹的祸！
目前胃癌的治疗手段不再局限于传统的手术、放化疗，靶向治疗与免疫治疗的出现让胃癌治疗进入了精准化时代。其中HER2是胃癌靶向治疗的重要靶点之一，除此之外，还有许多靶点备受关注。
今天就让科普君来和大家说说胃癌的新靶点——TROP-2。
在介绍TROP-2之前，我们先来简单了解一下，到底什么是“药物靶点”？
药物靶点是指药物在体内的作用结合位点，包括蛋白质、基因位点、受体、酶、离子通道、核酸等生物大分子。
通俗来讲就是药物进入人体之后，与这些“靶点”相结合，然后就会发挥作用。所以只有选择确定新颖的有效药靶后才能根据这个靶点开发新药。
而TROP-2就是一种靶点。TROP-2的全称是人滋养层细胞表面糖蛋白抗原2，又名肿瘤相关钙离子信号转导子 2（TACSTD2）[1]。TROP-2是一种细胞表面糖蛋白，也是重要的肿瘤发展因子，其高表达于多种肿瘤，如胃癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、口腔鳞癌、卵巢癌等[2]。
那么TROP-2的高表达在胃癌中发挥什么样的作用呢？
1、TROP-2在胃癌组织高表达，其高表达与胃癌分化、TNM分期、肿瘤大小、淋巴结转移、远处转移和幽门螺旋杆菌感染有关，并预示着胃癌病人的预后不良，这提示TROP-2可作为治疗胃癌的分子靶点。
2、TROP-2高表达可促进胃癌细胞的增殖，抑制凋亡，促进胃癌细胞的迁移、侵袭能力，以及细胞的有丝分裂能力[3]。
TROP-2的高表达不仅会使癌细胞快速增殖、增加癌细胞的侵袭力，还会对患者的治疗产生不利的影响。
胃癌切除术是最常见的胃癌治疗手段之一，但在术后还是会有一定几率复发，TROP-2的高表达就很可能是复发的原因之一。
现已有研究对104例胃癌切除术后患者组织中的Trop2表达进行检测，发现58例(56.0%)肿瘤中出现Trop2高表达的现象，而且研究表明肠型胃癌中Trop2的高表达与患者无病生存期缩短有很大的关系[4]。
除此之外，化疗在胃癌综合治疗中也发挥重要作用，而TROP-2的高表达会影响胃癌细胞耐药性，一旦肿瘤细胞发生耐药现象则常会导致化疗效果不佳甚至失败，严重影响胃癌患者的预后，缩短患者无进展生存期。
例如属于蒽环类抗生素类的柔红霉素作为一种临床一线抗癌药物，其治疗效果受TopoⅡα蛋白水平影响。但目前已有研究证明 TROP-2 能够通过抑制耐药相关基因TopoⅡα的表达促进胃癌对柔红霉素的耐药性[5]。
总的来说，Trop2参与胃癌的发生、发展，其高表达提示胃癌患者预后不良，因此以Trop2为靶点的抗肿瘤药物研究具有重要意义。
虽然到目前为止全球仅有个别TROP-2靶点的药物上市，但靶向TROP-2的放射免疫疗法、抗体药物联合传统化疗、化学抑制剂疗法及抗体偶联药物正在迅速发展并逐渐应用于临床研究，尤其以抗体偶联药物（ADC）为首。
其中注射用SKB264是靶向TROP-2的ADC药物，拟用于恶性实体瘤的治疗。
SKB264已开展临床研究：共有17名患者接受了至少一次肿瘤评估，在2至6 mg/kg的剂量水平下观察到初步疗效，其中6名患者得到了部分缓解，包含1例胃腺癌患者（100%，1/1）。总有效率为35.3%，疾病控制率为70.6%。
这表明SKB264 已显示出令人鼓舞的安全性和抗肿瘤活性。研究将继续确定SKB264的剂量[6]。
除了ADC药物之外，细胞疗法也是近期针对TROP-2靶点的热门研究方向之一。
嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）是近几年来被改良使用到临床上的新型细胞疗法，可以通过基因转导的方法转染患者的T细胞，使其表达嵌合抗原受体(CAR)。患者的T细胞被“重编码”后，生成大量肿瘤特异性的CAR-T细胞。和其它免疫疗法类似，它的基本原理就是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞。
而最新研究发现新型双特异性Trop2/PD-L1 CAR-T细胞可以识别并杀死特异性Trop2 /PD-L1 胃癌细胞，在体外测定中证实了双特异性CAR-T细胞对在胃癌细胞系上表达的Trop2 和PD-L1 的特异性杀伤能力[7]。
尽管目前已获批用于胃癌的Trop2靶向药物并不多，但是随着对胃癌肿瘤生物学更深入的理解，以及对生物标记物与靶向治疗及耐药性之间关系的洞察，相信在不远的将来，Trop2靶向药物将会在胃癌患者中广泛应用。
责任编辑：胃癌康复君
封面图片来源：摄图网
参考来源：
[1]于群,苗庆芳.抗肿瘤药物靶点TROP-2研究进展[J].中国医药生物技术,2018,13(04):353-357.
[2]Mcdougall AR, Tolcos M, Hooper SB, et al. TROP-2: from development to disease. Dev Dyn, 2015, 244(2):99-109.
[3]赵薇. TROP-2对胃癌侵袭转移的影响及分子机制研究[D].南京医科大学,2017.
[4]Muhlmann G，Spizzo G，Gostner J，et al． TＲOP2 expression as prognostic marker for gastric carcinoma［J］． J Clin Pathol，2009，62(2):152－8．
[5]蒯兴旺. TROP-2对胃癌细胞化疗耐药的影响及其分子机制[D].南京医科大学,2018.
[6]Rodon J.,Li J.,Xue J.,Diao Y.,Xu Y.,Liu G.,Rao C.,Fan B.,Cheng Y.,Wang J.. 514O An open-label, global, first-in-human study of SKB264 in patients with locally advanced or metastatic solid tumors[J]. Annals of Oncology,2021,32(S5).
[7]Zhao W.,et al. The killing effect of novel bi-specific Trop2/PD-L1 CAR-T cell targeted gastric cancer[J].American Journal of Cancer Research,2019,9(8):1846-1856 .
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