非小细胞肺癌的术前化疗（综述二）

详述如下

1. 术前化疗及术后化疗的比较

大量试验评估了非小细胞肺癌根治性切除加术后化疗或术前化疗的效果，但直接比较术前化疗及术后化疗的数据有限。一项对 624 例 IB-IIIA 期非小细胞肺癌患者分为仅手术、术前化疗加手术、手术加术后化疗进行比较的 III 期试验中，未见总生存和无病生存（DFS）方面的差异。所用化疗方案为卡铂加紫杉醇。

2009 年进行的一项随机对照试验系统评价和 meta 分析中，也未见术前化疗及术后化疗之间总生存和无病生存方面存在差异。

对具体患者数据的 meta 分析则提供了最可靠的证据。如前所述，2014 年 Burdett 所做的 meta 分析指出，术前化疗具有总生存和无复发生存的获益。Pigon 等也做过类似的 meta 分析，结果倾向于术后化疗具有总生存和无病生存获益。这两项具体患者数据的 meta 分析所得出的数据在获益程度方面差不多。

即使在术后化疗被当做可切除非小细胞肺癌标准治疗方案的今天，作者仍认为术前化疗和术后化疗均可作为首选，因为术前化疗在总生存和无复发生存 / 无病生存方面的获益近似。比较术前化疗和术后化疗间总生存差异的大型直接比较研究令人期待。

2. IA 期非小细胞肺癌术前化疗的效果

Burdett 指出，病变分期和术前化疗的效果之间无相关性，且术前化疗可考虑用于任何分期的可手术非小细胞肺癌患者。不过，本文观点认为术前化疗对于 IA 期非小细胞肺癌的获益仍存疑。

首先，尽管 2014 年 Burdett 的 meta 分析试图纳入 IA-IIIA 期非小细胞肺癌患者，但仅有 6%（134/2385）的病例为 IA 期，因此对 IA 期患者来说证据的效力还有所欠缺。此外，该 meta 分析中纳入的患者大部分为 10-20 年前，此后的影像学、外科手术及对早期腺癌病理认识方面都有了长足的发展。

影像学和手术方面的新进展已经大大降低了术后复发的风险。IA 期患者术前化疗的必要性可能已经随之而降低了。既往通常不做的 PET 检查目前已经可以用于日常工作并提供更加精确的临床分期信息。

IA 期非小细胞肺癌患者标准手术方案方面，直至二十世纪九十年代仍有争议。外科医生尝试进行根治性肺段切除、而不是肺叶切除。但目前的共识是在控制复发方面，肺叶切除优于肺段切除。这是因为肺叶切除可降低切缘阳性的风险、且外科医生在肺叶切除时可以完成 N1 站淋巴结切除。IA 期患者选择肺叶切除也可降低复发风险。

IA 期病变的另一个问题是病变的异质性。最近的共识是 IA 期（肿瘤小于 3 cm、N0M0）非小细胞肺癌肿瘤大小的意义也并非一成不变。Chang 对 10761 例行根治性手术的非小细胞肺癌患者进行了观察，结果发现肿瘤较小（＜2 cm）者的总生存更好。

2009 年的 TNM 分类将 T1 进一步分为 T1a（肿瘤 ≤ 2 cm）及 T1b（肿瘤＞2 cm）。T1a 者术前化疗获益的可能性更小，因为这些患者不太可能复发。

IA 期腺癌在组织病理学方面也有异质性。原位腺癌和微浸润型腺癌是 2009 年 IASLC 分类中新加入的，是指此前第三版 WHO 分类中的细支气管肺泡癌。由于 CT 肺癌筛查应用的增加，所以诊断为这类病变的患者数量持续增加。

原位腺癌指的是纯粹贴壁生长的、小的（≤ 3.0 cm）实性腺癌，无任何浸润。如果完整切除，则这类患者的疾病特异性生存为 100%。对于结节为毛玻璃样、术后病理提示浸润性腺癌的患者，可考虑进行术后化疗。不过，对于可能是原位腺癌的较小毛玻璃样结节，没有理由进行术前化疗。

也有研究指出，IA 期非小细胞肺癌不太可能自术后化疗获益。一般说来，术前化疗的作用等同于术后化疗。术前化疗的关键优点在于术前化疗所致肿瘤减小可以使其更容易被切除。但 IA 期病变本就容易切除，且这类患者自术前化疗所致肿瘤减小方面的获益不多。因此，不宜解释仅行术前化疗对 IA 期病变有益。

3. 最佳化疗方案

术前化疗的最佳方案还未有定论。Burdett 的 meta 分析中，并未发现化疗方案所致总生存的差异。此外，因为纳入 meta 分析的随机对照试验是 2000 年之前的，因此最近发展起来的新型药物如培美曲赛及贝伐单抗也并未进行评估。

术后化疗的推荐方案可能对术前化疗方案的选择具有提示意义。目前的共识是顺铂应纳入术后化疗方案，但顺铂的方案却没有明确。对于术后化疗来说，顺铂加长春瑞滨的方案在获益方面证据最扎实。不过，还没有比较不同含铂化疗方案在术后化疗中效果的随机对照试验。

第三代细胞毒性药物对无法手术进展期病例的效果，意味着可以将一种第三代细胞毒性药物加含铂制剂的方案用于围手术期化疗。专家对方案的选择也有不同意见。美国临床肿瘤学会（ASCO）指南建议顺铂加长春瑞滨，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南则建议用含顺铂的制剂加一种第三代细胞毒性药物。

某些分子靶向药物也已证实有助于无法手术进展期腺癌的生存，如用于 EGFR 突变阳性非小细胞肺癌的吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼；用于 EML4-ALK 易位的克唑替尼。因此用这类分子靶向药物做术前化疗也是个合理的方案。

Goss 做了一项安慰剂对照的随机对照试验，以评估对于完整切除的 IB、II 或 IIIA 期非小细胞肺癌患者术后化疗加入 250 mg 吉非替尼时的生存获益。也有 15 例 EGFR 突变阳性的患者中，术后加用吉非替尼出现了总生存更差的趋势的报道。

令人吃惊的是，吉非替尼用于术后治疗即使对于 EGFR 突变阳性患者也会带来副作用的风险；不过由于样本数量的限制，所以还未有定论。一个可能的解释是 EGFR 通路在早期非小细胞肺癌中的作用有限。

一项评估厄洛替尼用于术后化疗的安慰剂对照、III 期随机对照试验还在进行中，但中期分析并未出现令人振奋的结果。即使对于其中 161 例 EGFR 突变阳性患者来说，术后应用厄洛替尼也未见总生存的改善。

术后应用酪氨酸激酶抑制剂的效果也还不明确。但病例报道中的有限证据表明，吉非替尼有可能下调 N2 期病例的术前分期。

目前，术前化疗的最佳方案仍是含顺铂的药物加一种三代细胞毒性药物，即使对于 EGFR 阳性病例也是如此。但需对方案进行进一步研究。尤其需要针对非鳞癌、或腺癌术前化疗的研究，因为最近发展起来的制剂对于非鳞癌更加有效。

结论

相比仅手术来说，术前化疗会改善可手术非小细胞肺癌患者的总生存及无复发生存。尽管目前的共识建议应用术后化疗，但术前化疗也可考虑用作首选。

完结