非小细胞肺癌的术前化疗（综述一）

2016-07-20来自:觅健

原发性肺癌是目前世界范围内最常见的恶性肿瘤。在男性，源自肺和支气管的癌位居癌症死因及新发癌症病例的首位；在女性，肺癌发病率则排在乳腺癌之后，但仍位居癌症死因前列，并在新发癌症病例中位居第四。最近，日本的 Horita 教授等在 Translational lung cancer research 发表文章，重点就非小细胞肺癌（NSCLC）的术前化疗进行了综述。

自 2004 年世界卫生组织的肺癌病理诊断分类发表以来，诊断免疫组化的引入、基因分型的确定已经对肺非小细胞肺癌的分类及接下来的治疗产生了巨大影响。而理解诊断标准方面的改变，是理解围手术期化疗证据的关键。具体说来有以下两点：

第一，对于腺癌来说，认为有两种基因型是存在临床意义的，因为这意味着口服分子靶向药物效果极好：表皮生长因子受体（EGFR）突变及棘皮动物微管相关类白 -4/ 间变性淋巴瘤激酶（EML4-ALK）易位。

第二，国际肺癌研究协会（IALSC）的腺癌分类拥有了新的进展，比如原位腺癌（AIS）及微浸润型腺癌（MIA）的出现。原位腺癌及微浸润型腺癌此前名为细支气管肺泡癌。如果原位腺癌及微浸润型腺癌患者做了根治性切除，则患者的疾病特异性生存为 100% 或接近 100%。

围手术期化疗的理论依据

围手术期化疗方面，有两种意见：术后化疗（辅助化疗）或术前化疗（新辅助化疗）。I、II 及 IIIA 期非小细胞肺癌患者即使进行了完整切除的根治性手术，也有一定的复发风险。原因主要在于微转移，这些坏蛋在术前检查中无法被影像学发现。术前及术后化疗的主要目的在于消除微转移；此外，每一种围手术期化疗均有其特有的理论依据。

辅助化疗的优势在于，只有不做化疗、立即进行手术才可进行精确病理分期，因为术前化疗会导致肿瘤收缩、从而低估病变分期。而立即手术、术后化疗的患者相比由于术前化疗而导致身体衰弱的患者来说，手术安全性更好。此外，如果术前化疗无效（或疗效极小）而导致的手术延迟可能会使得病变扩散。

而新辅助化疗的拥护者认为，术前化疗导致肿瘤主体及淋巴结内的肿瘤出现收缩，从而更容易行外科切除。术前化疗结合放疗，对于局部进展期癌来说，或许更有可能做到完整切除（如下调 IIIA-N2 及 IIIB 期的病变分期）。术前化疗也可抑制手术中癌细胞的扩散。在安全性方面，术前化疗的患者相比术后全身化疗的患者要更好。术前化疗还可以评估化疗效果。

临床工作中，安排化疗可能要比安排手术更容易。因此，术前化疗期间协调手术相关事宜，对于避免延误治疗来说也是一个合理的选择。

围手术期化疗的历史背景

非小细胞肺癌治疗中，细胞毒性化疗的应用及其效果在二十世纪八十年代前还没完全明确。20 多项随机对照试验（RCTs）中所用的一代及二代抗癌药并无助于总生存（OS）获益。这类药物常出现有害的趋势、尤其用于术后化疗时。不过，二十世纪八十年代进行的随机对照试验结果一致表明：非小细胞肺癌治疗中，第一代铂类制剂顺铂具有获益。

据考证，第一篇对可切除的非小细胞肺癌应用顺铂方案术后化疗进行随机对照试验评估效果的文章发表于 1988 年。之后这类随机对照试验就越来越多了。尽管单项研究中，大部分均未表现出具有统计学意义的获益，但大部分试验还是表明根治性手术后加用术后化疗还是有额外获益倾向的。

2004 年报道了两项大型随机对照试验，对可切除的非小细胞肺癌治疗产生了相当大的影响。其中之一纳入了 1867 例非小细胞肺癌患者，结果认为顺铂为主的术后化疗方案改善了完全切除非小细胞肺癌患者的总生存。同年，另一项对 979 例 I 期肺腺癌患者的随机对照试验结果认为，尿嘧啶替加氟方案的术后化疗改善了完整切除 I 期肺腺癌患者的总生存。

第二项研究亚组分析表明，术后化疗对于 T1N0M0（肿瘤小于 3 cm）组患者无获益，但对 T2N0M0 组患者有较大获益。经此两项研究后，术后化疗才成为了可切除非小细胞肺癌标准治疗方案的一部分。

2008 年 Pignon 发表的肺癌顺铂辅助化疗评估（Lung Adjuvant Cisplaitn Evaluation）为术后化疗进一步提供了坚实证据。该研究认为，术后化疗改善患者的总生存；值得注意的是，该研究提示术后化疗可能导致 IA 期患者的总生存更短，但对 IB-IIIA 期则看上去是有效的。

事实上，术后化疗对 IA 期患者来说获益较低是和前述 2004 年第二项研究结果相一致的。这些结果是合理的，因为分期较早的非小细胞肺癌微转移和复发的风险较低。

术前化疗则是一个相对较新的治疗策略，其名称「新辅助（术前）」化疗明确表明了它和「辅助（术后）」化疗是不同的。与术后化疗不同，评估术前化疗的随机对照试验较少。不过，部分试验表明结果喜人。

2004 年的随机对照试验证实了术后化疗的获益之后，仅用手术治疗从伦理上就已经说不过去了。为此还有两项大型随机对照试验流产了。需要强调的是，这两项试验并非是因为推测术前化疗无效而终止、而是因为推测仅手术的方案优于手术加术后化疗而终止了。但尚无明确证据表明术前化疗优于术后化疗。

就目前而言，还没有新的随机对照试验对手术和手术加术前化疗进行比较。不过，2004 年以来，偶有零星的长期随访结果报道出来。2005 年之后，几乎每年都有术后化疗生存获益方面的 meta 分析报道。

自 2005 年第一项 meta 分析报道以来，至少发表了 12 项这类研究。大部分均报道术前化疗具有总生存获益。累积 meta 分析表明，术前化疗加手术可能具有总生存获益。虽然 2012 年相关研究的样本量已经是 2003 年样本量的三倍，但相关研究结果并未出现大的改变。

2014 年 Burdett 进行的 meta 分析

Burdett 报道过四项与术前化疗相关的 meta 分析，本文只回顾了 2014 年的一项。这项分析证实了此前 meta 分析提出的术前化疗效果，只是本次分析的力度更大。尤其特殊的是，这是唯一一项个体患者数据的 meta 分析，因此相比汇总数据所做的 meta 分析更加证据确凿。

这项 meta 分析纳入了比较术前化疗加手术以及仅行手术用于 I-III 期非小细胞肺癌的随机对照试验。纳入的随机对照试验包括了两组中均预计术后应用放疗者，术前化疗组术后进行化疗者也纳入了，还搜寻了未发表的随机对照试验。未做发表语言的限制。

该分析中设定的主要结局指标是总生存。次要结局指标包括无复发生存（RFS）、出现局部复发的时间间隔、远处复发的时间间隔、完整切除率、短期（6 个月）死亡率。所有分析均在意向性治疗基础上进行。

结果表明，术前化疗患者的总生存较好；术前化疗对腺癌、鳞癌患者均有近似的生存获益；总生存改善与术前化疗次数、具体化疗方案、年龄、体能状态、临床分期、组织学类型、性别、仅术前化疗还是术前术后均化疗等方面尚无明显相关；术后是否加用放疗也未见对化疗所致生存率改善具有显著影响。

术前化疗并未影响六个月时的死亡率或完整切除率。术前化疗对于无复发生存及远处复发的时间间隔具有获益。但对局部复发时间间隔来说，未见明确的影响。

关于围手术期化疗的部分讨论