晚期肺癌治疗“双利刃”：靶免“C位出道”
肺癌是我国和全球范围内最常见的恶性肿瘤，发病率位居第二，死亡率位居第一。肺癌以非小细胞肺癌(NSCLC)居多，约占肺癌总数的80% -85%。大部分肺癌患者就诊时已经是晚期，治疗方式有限， 5年生存率仅为16%左右[1、2]。
近年来，肺癌的治疗手段层出不穷，从传统化疗到靶向药物，再到免疫检查点抑制剂的出现，很大程度上改善了患者的预后，延长了患者生存期[1]。
免疫治疗可增强自身免疫系统
而非直接作用于肿瘤细胞
免疫治疗，出道就自带流量，最火的当属程序性死亡受体1(PD-1)抑制剂或者程序性死亡配体(PD-L1)抑制剂。和靶向药物精准定位肿瘤细胞不同，免疫治疗通过提高自身免疫力来查杀肿瘤细胞[3]，也就是说它可以让T细胞提高识别能力，保持火眼金睛，像孙悟空发现白骨精一样，查杀它们，然后马不停蹄地继续寻找下个癌细胞。
免疫检查点抑制剂在不知不觉中有“遍地开花”的趋势。前有国际药品市场——OKTIY五大药物轮番上阵，“你方唱罢我登场”，不断获得美国食品药品监督管理局(FDA)多个癌种的治疗许可；后有国产“后起之秀”——替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、信迪利单抗和派安普利单抗等药物陆续上市。
与以往上市的PD-1单抗不同的是，派安普利单抗是目前唯一采用免疫球蛋白G1(IgG1)亚型的PD-1单克隆抗体，独特的IgG1亚型使其具有良好的稳定性，在制备过程中宿主蛋白残留少，输注相关不良反应发生率低。通过可结晶段(Fc段)的改造去除了抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)和补体依赖的细胞毒性作用(CDC)，避免了效应性免疫细胞的耗损，减少抗体依赖的细胞因子释放效应(ADCR)，增强抗肿瘤疗效，降低免疫相关不良反应发生率。由此可见，派安普利单抗的结构优化，赋予了其良好的抗肿瘤作用和安全性。国内获批用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤成人患者[4]，但派安普利单抗在肺癌治疗中也硕果累累。
免疫治疗相关的毒性可累及全身所有器官及组织，但其治疗总体安全[5]，因此，治疗期间患者需密切关注自身状况，及时向医生反馈，由医生及时处理。此外，免疫治疗价格目前虽有降低，部分进入医保，但费用还是略高于其他疗法，因此，您需要与家人和医生商量，免疫治疗是否为最佳治疗方案。
抗血管生成靶向治疗
“饿死肿瘤细胞”，实力成就经典
不同于免疫治疗在于提高免疫细胞查杀癌细胞的能力，靶向药物更加倾向于“导弹式”精准定位杀死癌细胞。其中，抗肿瘤血管生成靶向药物就是对抗癌细胞的“重要武器”，它可以使现有肿瘤血管退化，同时抑制肿瘤新生血管生成，影响肿瘤生长和转移[6]。也就是说切断癌细胞的“营养供给”，进而“饿死”癌细胞。
国内上市的获批治疗晚期肺癌的抗血管生成靶向药物主要包括贝伐珠单抗和安罗替尼。作为最早的抗血管生成药物，贝伐珠单抗被批准和含铂化疗方案联用一线治疗不适合做手术的、晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌(鳞型除外)。
BEYOND试验证实贝伐珠单抗与安慰剂组相比，能够有效延长病人生存时间，并且对中国人群也有效[7]。
安罗替尼，作为小分子酪氨酸激酶抑制剂，为首个唯一获批单药用于其他方案治疗过的小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)的口服抗血管生成药物，服用更加便捷。安罗替尼用于经治的晚期NSCLC患者的治疗，其疾病进展风险降低75%[8]。同时，研究显示无论是肺腺癌，还是肺鳞癌，和安慰剂组相比，都能够延长生存期，这是很大的突破[9]。此外，安罗替尼为国内首个用于经治的小细胞肺癌SCLC患者的小分子酪氨酸激酶抑制剂，可使疾病进展风险降低81%，填补了SCLC后线无药可治的空白[10]。
靶免“C位出道”
刷新晚期肺癌治疗格局
在肺癌领域，免疫联合抗血管生成靶向药物进展迅猛，如“T A”治疗肺癌不断改写晚期肿瘤患者的治疗效果。在免疫治疗的基础上，使用抗血管生成靶向药物，有望降低免疫抑制，强化免疫治疗效果[11]，达到更好的抑制肿瘤生长的协同增效作用，以便杀死肿瘤细胞。 2020年中国肿瘤学大会（CCO）上口头汇报了安罗替尼联合信迪利单抗一线治疗驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌的客观缓解率（ORR）为72.7%，疾病控制率（DCR）为100%，腺癌患者比鳞癌患者的ORR要高（88.9% vs. 58.3%）。肺癌患者12个月的疾病无进展生存率为74.4%，且整体安全性可控[12]。 2020年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）上口头汇报了安罗替尼联合TQ-B2450（PD-L1抑制剂）治疗晚期实体瘤的安全性和初步疗效的Ib期临床研究正在进行中，研究显示总体ORR及DCR分别为31.8%和81.8%，其中非小细胞肺癌患者的ORR和DCR分别为25%及87.5%, 小细胞肺癌分别为66.7%及83.3%，且安全性可控[13]。 此外，一项安罗替尼联合TQ-B2450二线治疗驱动基因阴性晚期NSCLC研究也荣登2021年ESMO免疫肿瘤学大会的(ESMO IO)口头报告。研究显示，与TQ-B2450单药组相比，联合组的中位疾病无进展生存期(mPFS)延长了4.2个月(6.9个月vs 2.7个月)，且相较于TQ-B2450单药，联合组降低了57%的疾病进展或死亡风险[14]。 一项派安普利单抗联合安罗替尼二线治疗铂类化疗失败进展后的SCLC研究显示， 联合组ORR为42.86%，DCR达到71.43%， mPFS为4.62个月，以上数据较既往二线化疗、免疫、免疫 抗血管均更优，整体安全性可控[15]。
总结
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