CAR-T免疫治疗大热，但是为何实体瘤患者不能分一杯羹？【上】

2021-09-07来自:觅健

觅友对免疫治疗如此信赖令小编感动，然而小编必须要无情地泼一盆冷水，到目前为止，就算是最被看好的CAR-T细胞免疫治疗（chimeric antigen receptor T -cell immunotherapy）即嵌合抗原受体修饰的T细胞免疫治疗的研究还处在小范围的临床试验，说得难听一点，CAR-T的治疗对象目前更多地针对于晚期肿瘤患者们，因为它目前需要解决的问题实在太多了。

根据现有的报道，CAR-T细胞在血液系统肿瘤治疗中的系统应答率大概在71%，但是在实体瘤中仅29%，这部分数据明显被高估了，因为很多失败了的临床试验中阴性结果并未上报。

免疫治疗从上世纪80年代开始进展到现在有了很大的突破，比如明星药物免疫检查点抑制剂——抗PD-1/PD-L1等单抗，已经被写入各类肿瘤治疗的指南中，但在临床应用中也存在无效情况，真的能从中受益的患者依旧只是一小部分。

为什么呢？

因为不熟。

换句话说，普通的化疗，虽然疗效可能有限，但是我们对他了解得比较透彻，无论是适用人群和副作用的处理，都在掌握之中，但是免疫治疗，医生们和各路科学家们都只能说：对不起，我们还没有那么懂它。

那么CAR-T细胞免疫治疗为什么这么难用于临床呢？

要解释这个问题，需要先给大家讲讲复杂的免疫系统。

什么是免疫治疗？

免疫治疗与化疗和靶向药物不一样，免疫治疗的优势在于利用患者自身的免疫能力，人体本身对于有害物质就有一定的清除能力，比如得了普通感冒，不打针不吃药，2个礼拜也就好了，靠的就是自身免疫力。并且好了以后，在这个过程中会产生一种“抗体”，当你再次感染这个细菌或者病毒的时候，你就没那么容易中招，好得就更快或者压根就不能使你生病。

这里可以看出，调动自身免疫系统的主观能动性能使抗癌这件事可持续发展，更重要的是，由于免疫细胞是自己人，所以我们相信ta更加友好=副作用将会更小。

简单地说：免疫治疗就是号召自身的免疫细胞工作，抗击“叛徒”——癌细胞。

免疫系统是怎么工作的？

免疫系统由淋巴细胞细胞撑起一片天，淋巴细胞主要分2种，一种是B细胞，负责体液免疫，它能产生抗体，通过抗体和病原体表面的抗原特异性结合以达到杀敌的目的。最近大家都在种新冠疫苗，疫苗就是用不致病但带有病毒标志的抗原（可以理解为一种身份证，证明病毒是这个病毒，但是本身没有攻击性）去诱导B细胞产生针对这种病毒的抗体。

另一种是T细胞，负责细胞免疫，作用十分强大且负责，也是免疫治疗的研究热点。T细胞主要分两大类，一种是CD8 T细胞，是一种杀伤性T细胞，它有很强的攻击性；另一种是CD4 T细胞，是一种辅助性T细胞，虽然它本身的杀伤作用不强，但它具有强大的辅助功能，可不要小瞧辅助，它是免疫系统的基础。艾滋病大家都知道，艾滋病的发病机制就是因为患者的CD4 T细胞功能被抑制了。

可以这么说，没有CD4 T细胞，B细胞就不能产生抗体，CD8 T细胞也不能认清敌人，发挥杀敌作用。因为！CD4 T细胞的作用就是帮助分辨敌人！并且把敌人的信息传递给B细胞和CD8 T细胞³。我愿称它为首长。

图片来源：觅健

这里CD4和CD8都是一种标签，表达在细胞表面。免疫系统里还涉及要一个概念是主要组织相容性复合体（ Major Histocompatiblity Complex,MHC），在人体内MHC也称为人类白细胞抗原（Human Leukocyte antigen, HLA）。MHC基因编码的MHC蛋白是一种蛋白复合物，人体内所有的细胞（除了红细胞）全部都表达这个蛋白。MHC蛋白复合物结合了肽段（此处特指来自肿瘤细胞的破碎物）之后，押送给T细胞识别，确认，然后杀死。

MHC的存在使得所有除了红细胞以外的所有细胞都成了T细胞的哨兵。为了便于记忆，这样理解，携带MHC的细胞们是基层干部，抓各种可疑分子，抓了以后交给CD4 T细胞，看看是不是犯罪分子，是的话交给CD8 T细胞枪毙。

而CAR-T的研究价值在于它使得免疫系统更便捷了，原先需要MHC的辅助才可以启动免疫应答，现在我们不需要MHC了，直接启动免疫治疗。

肿瘤细胞如何逃脱免疫细胞的制裁？

机制十分的复杂，小编简单地为大家介绍一下。

理想的状态下，肿瘤细胞作为病变的细胞，释放的肿瘤抗原应当被正常细胞上表达的MHC蛋白复合体识别，呈递给CD4 T细胞后，激活CD8 T细胞，激活后的CD8 T细胞会杀死肿瘤细胞，然而因为各种各样的原因，T细胞没有被激活。

为什么呢？

因为它是人体异变的细胞，组织内部催生出的麻烦，它各种搞事情，逃避监视。目前大部分免疫治疗的研究方向，就是在如何使免疫系统发现肿瘤细胞。抗PD-1/PD-L1的治疗机制就是这个。

CAR-T细胞免疫治疗是什么呢？

CAR-T细胞免疫治疗的工作流程就是收集患者的T细胞（抽血），嵌入针对肿瘤的抗原（体外加工），比如针对乳腺癌中高表达HER-2的患者，就将识别HER-2的抗体组装到患者的T细胞上，再将T细胞回输入体内，改装后的CAR-T细胞可以靶向锚定表达HER-2的肿瘤细胞，结合后激活T细胞的杀伤功能，然后干掉肿瘤细胞。

借HER-2解释一下靶向药和靶向特定抗原的CAR-T之间的区别：靶向药物，针对HER-2的靶向药比如曲妥珠单抗，是针对肿瘤细胞上的HER-2抗原，与之结合以后，抑制往后的信号传导，使本打算继续增殖的细胞停止信号传导而后静止，功能倾向于抑制，但不能杀死细胞，倒是可以耗死。而CAR-T上装备了针对HER-2的抗体，识别肿瘤细胞后，可以激活T细胞，T细胞可是杀手啊，相比之下是不是CAR-T细胞厉害多了？

CAR-T最大的困境在于没有合适的子弹

理想很丰满，现实很骨感。

嵌合抗原受体作为子弹，要求和它结合的抗原具有以下的特点：

1、是肿瘤细胞广泛表达的：毕竟CAR-T只能针对性杀死带有tag的肿瘤细胞，意味着不表达这些抗原的肿瘤细胞就不能被杀死了。癌症就是这样，有了一条漏网之鱼，就有了复发转移的可能性。

2、是表达在细胞表面的：CAR-T只能识别细胞表面的膜蛋白，但是抗原比如上述的HER-2不一定表达在细胞表面，也可能在细胞内，CAR-T细胞不能穿透细胞膜去识别细胞内的这些抗原。

3、不在正常细胞上表达的：目前抗原的特异性不高，大量表达在肿瘤上，少量表达在正常组织上，T细胞打假很猛，伤到自己人那副作用不是吹的。比如肾细胞癌高表达CA IX，但是胆管也少量表达这个抗原，因此用靶向CA IX的CAR-T细胞的患者伤肝！再比如靶向HER-2的CAR-T细胞，肺上皮中也表达少量的HER-2，在治疗中患者出现了严重的细胞因子释放综合征⁴。

因此，CAR-T细胞说起来很简单，带一个抗原就可以了，但是这个抗原如何才能同时满足上述三个条件是致使CAR-T迟迟不能应用于临床的最大原因。

更让人生气的是，由于肿瘤存在异质性，什么意思呢？举个例子：不是所有的乳腺癌都表达HER-2，也不是高表达HER-2的乳腺癌病人身上所有的癌细胞都表达HER-2，那必然限制了只能靶向一个HER-2抗原的CAR-T细胞杀不了不表达HER-2的那群细胞，这种非“抄家”式的灭门行为毫无意义。

图片来源：觅健

说到这里大家应该就很能理解为什么血液系统肿瘤的应答率高了吧？因为无论如何，他们都是游走在血管内的单个细胞，比较好被抓住，可是实体瘤是巨大的“一坨”，细胞之间紧紧抱团，要炸开它，深入组织攻击单个细胞，靠势单力薄的CAR-T不太现实。

未完待续

CAR-T细胞的研究面临着各种各样的挑战，科学家针对相关的问题衍生出了各种各样的课题，试图一一击破，提高CAR-T细胞免疫治疗在实体瘤中的疗效。困境出机遇，篇幅有限，相关问题我们下周再给大家介绍。也希望这篇文章能让小编亲爱的读者学到那么点东西。抗癌路上，有你有我。

温馨提醒：本文基于疾病科普分享，不能代替医院就诊。意见仅供参考，具体治疗方式请遵医嘱。

责任编辑：乳腺癌互助君

封面图片来源：稿定设计

参考资料

【1】Edeline J, Houot R, Marabelle A, Alcantara M. CAR-T cells and BiTEs in solid tumors: challenges and perspectives. J Hematol Oncol. 2021 Apr 19;14(1):65. doi: 10.1186/s13045-021-01067-5. PMID: 33874996; PMCID: PMC8054411.

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【6】Shi D, Shi Y, Kaseb AO, Qi X, Zhang Y, Chi J, et al. Chimeric antigen receptor-glypican-3 T-cell therapy for advanced hepatocellular carcinoma: results of phase I trials. Clin Cancer Res. 2020;26(15):3979–3989. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-3259.

【7】Magee MS, Abraham TS, Baybutt TR, Flickinger JCJ, Ridge NA, Marszalowicz GP, et al. Human GUCY2C-targeted chimeric antigen receptor (CAR)-expressing T cells eliminate colorectal cancer metastases. Cancer Immunol Res. 2018;6(5):509–516. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-16-0362.

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