2021ASCO｜晚期实体瘤新药研究速递

觅健鹿鹿子2021-06-17来自:觅健

晚期实体瘤患者往往预后较差，能选用的药物治疗虽多，但是不仅疗效有限，也很容易产生耐药，一旦出现耐药情况，治疗的选择将陷入困境，因此，科学家们不断地开创新药以及研究更有效的药物联用方案，恰逢美国临床肿瘤学会（ASCO）刚刚落下帷幕，小编挑选了治疗晚期实体瘤的三例新药临床试验相关资讯，快来看看吧？

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PM14 在晚期实体瘤患者中的首次人体研究

背景

PM14是一种新的化学实体，可形成DNA 加合物，特异性抑制RNA 合成并阻断蛋白质编码基因的转录活性。

体外试验中，已在多种细胞系（例如肺、肾、前列腺）中被证明具有抗肿瘤活性；在携带异种移植人源性肿瘤（包括：软组织肉瘤、小细胞肺癌、卵巢癌、胃癌、乳腺癌和肾癌）的小鼠体内也证明了其抗肿瘤活性。

方法

这项开放标签、剂量递增的I 期试验中，使用PM14治疗器官功能完好且ECOG PS评分为 0-1的进展期实体瘤患者，方案为：长达3小时的持续静脉输注，每3周给药一次。

有两种给药方案：

A组在第 1 天 [D1]、第 8 天 [D8]给药；

B组在第一天(D1)给药；

结果

共37名患者接受了治疗（A组/B组：28/9），患者的基线特征（A/B）：中位年龄56/47岁；男性约占57%/56%；ECOG PS 0：57%/56%；先前接受过前沿治疗次数的中位数（范围）：3 (1-8)/4 (1-10)。在其中最常见的肿瘤类型：软组织肉瘤（Soft tissue sarcoma, STS)(n=7)、卵巢癌(n=6)、胰腺癌(n=4)、前列腺癌(n=3)。

剂量限制毒性研究：

A组最大耐受剂量为4.5 mg/m²，有2名患者由于未恢复再治疗的实验室参数而遗漏D8数据；

B组最大耐受剂量为5.6 mg/m²，有1名患者出现4级发热性中性粒细胞减少症，有1名患者出现4级转氨酶升高；

A组（D1、D8）推荐剂量 (recommended dose，RD) 为3.0 mg/m²；

B组（D1）的推荐剂量为4.5 mg/m²。

给予推荐剂量未出现剂量限制毒性反应。

最常见的毒性反应是血液系统异常和转氨酶升高。有7名（A组：6；B组：1）患者在4个月的治疗中，在所有剂量水平下都观察到相应的抗肿瘤效应，评估为疾病稳定（SD）。在测试剂量 (0.25-5.6 mg/m2) 下观察到 PM14 的线性药代动力学，几何平均值 (CV%) 总血浆清除率为5.9 L/h (88%)，分布容积 128 L (81%) 和中位数（范围) 终末半衰期 15.9 小时 (7.5-34.3 小时)。在尿液中回收的给药量不足1.6%。

结论

在晚期实体瘤患者中确定了两种 PM14 的给药推荐剂量。在推荐剂量水平，患者对PM14 耐受性良好，安全性可管理。未来研究方法着重在将PM14用于某些特定类型肿瘤治疗，以及进一步微调其推荐剂量。

tips：DNA加合物：通常来说此类物质会在细胞核内与DNA结合，导致DNA变异、错配甚至断裂，对细胞造成损害。

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双功能 EGFR/TGFb 融合蛋白 BCA101

在 EGFR 驱动的晚期实体癌患者中的首个人体 I 期研究

背景

EGFR 靶向治疗已被证明在多种常见晚期恶性肿瘤中有效，例如结直肠癌 (CRC)、头颈部鳞状细胞 (SCCHN) 和非小细胞肺癌 (NSCLC)。TGFβ对肿瘤的迁移、侵袭和肿瘤特异性免疫抑制具有促进作用，进而可能增强激活的 EGFR 的致癌作用。EGFR 信号传导受抑制可导致 TGFβ上调被视为是一种耐药机制。

BCA101 是一种双功能重组融合蛋白，由嵌合抗EGFR 抗体和人源性TGFβRII 的胞外域 (ECD)组成，在多个临床前模型中显示出抗肿瘤活性。

方法

给予接受标准疗法效果不佳的由EGFR 驱动的晚期实体癌患者BCA101治疗，每周按递增剂量（64 mg 至 1000 mg）静脉输注BCA101，跨越 6 个剂量水平，使用 3 3 设计确定剂量限制性毒性（DLT，在初始给药 21 天内建立）、最大耐受剂量 (MTD) 和/或推荐剂量 (RD)。次要终点包括详细的药代动力学（PK）、连续肿瘤和/或血液样本的药效学（PD）研究以及抗肿瘤活性的评估。

结果

截至 2021 年 2 月 11 日，共21 名患者接受了每周静脉输注单药 BCA101治疗，按递增剂量氛围64mg组 (n = 3)、240mg组(n = 7)、500 mg组(n = 2)、750 mg组(n = 3)、800 mg组(n = 3) 、1000 mg组(n = 3) ，其中包括CRC (n = 6)、SCCHN (n = 5)、葡萄膜黑色素瘤 (n = 2)、卵巢癌 (n = 2)、多形性胶质母细胞瘤 (n = 2) 、结膜黑色素瘤（n = 1）、脊索瘤（n = 1）、胰腺癌（n = 1）和肛门鳞状细胞癌（n = 1）。这些患者接受了 1-7 次前沿抗肿瘤治疗（中位数为 4），其中3 名患者此前曾接触过 EGFR 抑制剂。

在超过1 名患者中观察到与 BCA101 相关的不良事件 (AE) 包括1-2 级皮疹 (n = 9)、1-2级脂肪酶升高 (n = 2)。

在240 mg剂量水平，3级玻璃体出血是唯一观察到的剂量毒性反应。尚未达到最大耐受剂量，推荐剂量将基于安全性、暴露和待定药效学数据。

在高于500mg的剂量下观察到清除饱和。

在750-1000mg的剂量下观察到药峰浓度Cmax 和 AUC 的剂量成比例增加。

根据实体瘤的疗效评价标准（RECIST1.1版），在10例可评估患者中有3例达到疾病稳定 (SD)，其中 1 名患者服用药物超过4 个月。

结论

BCA101 在生物活性剂量下具有良好的耐受性。BCA101 现在正在与 PD-1 抗体派姆单抗联合用药，用于治疗头颈部鳞状细胞和肛门癌患者，目前处于临床测试阶段。

临床试验信息：NCT04429542

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全球首创新药：ORIN1001

（一种IRE1 抑制剂）在晚期实体瘤患者中的

I/II 期临床试验结果

背景

ORIN1001是一种小分子新药，具有新颖独特的酶和抑制模式，可选择性抑制肌醇酶1α(IRE1) RNA 酶并阻断内质网（ER）中X-Box 结合蛋白 1 (XBP1)的激活。

IRE1α/XBP1已被发现与许多病理有关，并且正在对调节它的分子进行深入研究，以治疗肿瘤、代谢性疾病、神经退行性疾病等等。

ORIN1001单药或与标准护理（SoC）相结合在治疗多种动物疾病模型（包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、脑癌、结肠癌、卵巢癌、食道癌和血液肿瘤）被证明了具有临床前抗肿瘤活性，现在正在进行首次人体试验。

方法

一项 I 期、开放标签、3 3 剂量递增试验，测试 ORIN1001疗效，每天口服给药用于治疗患有晚期实体瘤（单药）或联用药物用于治疗复发难治性乳腺癌（与 Abraxane 联合）的患者。I期试验剂量递增部分评估了 ORIN1001 的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效。在确定了单一药物的最大耐受剂量（MTD）或II期推荐剂量（RP2D）后，试验的剂量扩展部分将测试 ORIN1001 与 Abraxane 的组合。

结果

截至 2021 年 1 月25 日，纳入22 名晚期癌症患者，在 21 天中每天连续给药，按给药剂量分为100 mg组、200 mg组或300 mg组，中位年龄为 61 岁（范围 42-77）。这些患者以前接受过中位数为 4线的抗肿瘤治疗。在给药剂量为200 mg 时观察到两例剂量毒性反应，伴有血小板减少症和皮疹。尚未达到最大给药剂量。

常见的 (>15%) 治疗不良事件 (TEAE) 包括恶心、呕吐、皮疹、疲劳和低钾血症。绝大多数这些事件的严重程度为 1-2 级。7 名 (32%) 患者至少有 1 例TRAE超过3 级，其中最常见的是血小板减少症 (N=3) 和皮疹 (N=3)。初步药代动力学分析显示 ORIN1001 暴露以剂量成比例的方式增加。稳态时的平均 t1/2 为 18 小时。评估了 13 名患者的初步疗效。

根据 RECIST 1.1，有8位患者的最佳反应为疾病稳定 (SD)，而 5 位患者疾病进展 (PD)。有2例在治的晚期肝癌和结直肠癌患者，治疗时间分别超过300天和570天。

结论

迄今为止，首次人体I期试验部分已证明 ORIN1001 在100mg和200mg 剂量水平下具有合理的安全性和药物协同动力学特征。虽然疗效数据尚未成熟，但缓慢增加ORIN1001的剂量用于治疗晚期实体瘤患者具有一定的临床潜力。目前，ORIN1001 与 Abraxane联用治疗晚期乳腺癌患者的第 2 阶段临床试验正在招募志愿者。

临床试验信息：NCT03950570

篇幅有限，小编只例举了三种新药，包括：PM14治疗晚期实体瘤疗效好，安全性高，但需要进一步确定给药剂量；BCA101现在正在与 PD-1 抗体派姆单抗联合用药，用于治疗头颈部鳞状细胞和肛门癌患者，目前处于临床测试阶段；缓慢增加ORIN1001的剂量用于治疗晚期实体瘤患者具有一定的临床潜力，ORIN1001 与 Abraxane联用治疗晚期乳腺癌患者的第 2 阶段临床试验正在招募志愿者。期待相关药物的研究有更多的“好声音”！！！

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