近年来，由于手术和药物治疗的快速发展，大部分胰腺癌患者的病灶都可以尽量做到完全切除。不过，手术切除后仍有不少患者经历复发或转移，预后较差。究其原因不难发现，除了胰腺癌本身具有高度恶性的特质，化疗耐药也是其中一个重要原因。
化疗耐药可分为两种情况：本体耐药和获得性耐药。本体耐药是指在未进行化疗前，肿瘤细胞就已经具有一定耐药性，这一类型的患者并不是化疗的最佳获益人群；获得性耐药是指肿瘤细胞原本对化疗药物较为敏感，但是在化疗过程中逐渐产生的耐药性，大部分耐药患者便是获得性耐药。胰腺癌手术操作难度高，能够有机会实现完全切除的患者并不是大多数，现在还有化疗耐药的问题。别急，要解决这个大麻烦，还是得先找找原因。胰腺癌组织周围缺乏血液供应，存在着明显的缺氧微环境，研究发现化疗耐药与缺氧微环境也具有相关性。缺氧诱导因子HIF-1α诱导化疗耐药的机制主要集中在两方面：一方面减少化疗药物在胰腺癌细胞中的蓄积，另一方面则提高胰腺癌细胞的抗凋亡能力，抑制化疗药物杀灭癌细胞的能力。此外，细胞凋亡、巨噬细胞也会参与化疗耐药过程，巨噬细胞分泌的化学物质会影响化疗药物的疗效。胰腺癌脉管系统由血管与淋巴管构成。由于肿瘤压迫肿瘤组织中的脉管系统，导致血液流向改变，间质压力增高。血管分布不规则也使得药物难以到达癌组织内部，且不能均匀作用于所有的肿瘤细胞，降低化疗药物的治疗效果。脉管系统在化疗耐药中起着物理屏障的作用。肿瘤干细胞在化疗耐药中的意义重大，也是肿瘤无法根除的主要原因。肿瘤干细胞具有强大的肿瘤形成能力、转移能力，对常规化疗药物有很强的耐受能力。肿瘤子细胞具有自我更新能力，可通过分化使癌细胞群体不断扩大。目前的化疗药物可杀灭多数具有敏感性的肿瘤细胞，但对静息期肿瘤干细胞的杀伤能力极为有限，如何识别并有效抑制肿瘤干细胞或将成为应对化疗耐药以及抑制癌细胞转移生长的关键。DNA甲基化及组蛋白乙酰化与肿瘤发生发展具有相关性，改变基因组的甲基化及乙酰化水平可以显著抑制肿瘤的生长。体内外实验均已证明，组蛋白去乙酰化酶抑制剂可增强胰腺癌细胞对化疗药物的敏感性，并通过促进抑癌基因重新表达，使癌细胞分化生长陷入阻滞。此外，miRNA也是研究热点。研究结果显示，经过吉西他滨治疗后的胰腺癌患者，miR-155的表达水平上调；对吉西他滨耐药的胰腺癌患者miR-200a/b/c的表达均有下调。miR-21低表达的胰腺癌患者化疗预后要好于miR-21高表达者；miR-21高表达患者在接受吉西他滨治疗后，平均生存期显著缩短。目前胰腺癌术后辅助化疗主要为氟尿嘧啶类药物和吉西他滨为主的单药或联合化疗。对于吉西他滨类药物耐药的患者，可以考虑多药联合使用。例如，有研究表明，吉西他滨与卡培他滨联合使用在术后辅助化疗中优于吉西他滨单药，中位生存期28个月，高于吉西他滨单药使用的25.5个月。除此之外，联合白蛋白紫杉醇等也可获得较好的治疗效果。或许有觅友会提出疑问，一种药耐药，换一种药可以吗？答案是肯定的。JASPAC-01研究对比了替吉奥与吉西他滨单药治疗的疗效，结果显示：替吉奥对总生存期及生活质量的改善作用可能优于吉西他滨。因此，对吉西他滨单药耐药的患者可以期待后续替吉奥的研究结果，替吉奥或可作为胰腺癌术后辅助化疗的标准治疗药物之一。一线吉西他滨耐药的晚期患者和体能较好的转移性患者多使用以氟尿嘧类药物为基础的联合化疗方案。如FOLFIRINOX方案（奥沙利铂＋伊立替康＋氟尿嘧啶＋亚叶酸钙）、纳米脂质体伊立替康＋氟尿嘧啶/亚叶酸钙等，临床研究结果均有不错的治疗效果。胰腺癌被认为是免疫治疗的“黑洞”，其对免疫治疗具有抵抗性，现有的免疫检查点抑制剂药物对胰腺癌的治疗并未取得太多成功。不过，由于胰腺本身属于免疫获得器官，因此胰腺癌的免疫治疗策略主要在于激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，协同机体免疫系统杀伤肿瘤。因此，提高自身免疫力或许能够帮助觅友们提高化疗疗效、增强自身杀伤肿瘤的能力。目前研究还发现，免疫治疗联合包括化疗或其他治疗方式可能会产生较好的治疗效果，不过仍需进一步试验证实。2019年POLO研究公布了PARP抑制剂奥拉帕利对种系BRCA基因突变的转移性胰腺癌患者的III期试验数据，结果显示：无进展生存期提高近2倍，疾病进展风险下降47%，2019年12月底美国FDA将其作为种系BRCA突变转移性胰腺癌患者一线维持治疗方案。由于晚期胰腺癌患者的生存期较短，该结果无疑是为胰腺癌的精准治疗带来新的希望，开启了胰腺癌个体化精准治疗的时代。除了BRCA基因外，K-ras基因突变也是胰腺癌的主要驱动基因，不过目前尚没有相对成功的靶向药物出现，仍然值得我们期待。化疗耐药是多因素决定的。如果出现化疗耐药，不要轻言放弃，保持乐观心态，配合医生调整治疗方案，积极尝试新药入组试验也可能获得较长的生存期。希望是我们与癌症斗争的根本，随着靶向治疗、免疫治疗以及其他新的治疗方式进步，必将改善这种极具挑战性的治疗现状，未来可期！2.胰腺癌诊疗规范(2018年版) 中华人民共和国国家卫生健康委员会4. 胰腺癌化疗耐药与肿瘤微环境关系的研究进展.杨士凤等
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