脂肪肝可不只伤肝！ADA大会发出警示：这个蛋白缺失，全身代谢崩塌

小五

来源:觅健 2025-10-18 12:05:37

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毛毛

医学界消化肝病频道

2025年10月15日 19:03

湖南

*仅供医学专业人士阅读参考

深挖核心MASH机制，点亮精准防治新方向。

撰文 | 毛毛代谢相关脂肪性肝炎（MASH）作为全球发病率最高的慢性肝病之一，其患病率还在逐年攀升。其可能逐步发展纤维化、肝硬化，最终可能恶化为肝细胞癌，且常伴随糖尿病、心血管疾病等全身性代谢异常，严重威胁健康[1-4]。由于发病机制复杂且个体差异显著，目前仍缺乏针对性治疗手段。在第85届美国糖尿病协会（ADA）科学年会上，MASH专题研讨会汇聚了顶尖学者，从胰岛素抵抗、脂滴功能及细胞可塑性等角度，深入剖析了MASH的核心机制，为疾病的精准防治提供了全新视角，本文对专题会重点内容进行整理。图1 俄亥俄大学Sonia M.Najjar教授作报告

胰岛素抵抗：肝纤维化的“隐形推手”

俄亥俄大学Sonia M.Najjar教授团队的研究揭示，胰岛素抵抗不仅是MASH早期代谢紊乱的标志，更是驱动肝纤维化的关键机制，而细胞间黏附分子1（ICAM-1）在此过程中扮演着“代谢守门人”的角色。 ICAM-1主要表达于肝细胞，尤其在肝血窦区域高度富集。它通过双重作用维持肝脏代谢平衡：一方面作为胰岛素受体的底物，被胰岛素及表皮生长因子等信号分子磷酸化，参与胰岛素的内吞与降解，避免门静脉中高浓度胰岛素引发的脂质合成过度激活；另一方面通过抑制脂肪酸合成酶活性，抵御胰岛素的生脂效应，防止肝脏脂肪异常堆积[5-7]。相关临床证据显示，MASH患者肝脏中ICAM-1的表达水平随纤维化程度（从F0到F4）逐步降低，在肝硬化患者的肝细胞和肝血窦内皮细胞中，其含量甚至降至正常水平的30% 以下[8,9]。动物实验进一步验证了ICAM-1的核心作用：敲除了肝细胞ICAM-1的小鼠，即使正常饮食，也会出现胰岛素清除率下降、循环胰岛素水平升高，进而引发胰岛素受体下调、全身胰岛素抵抗。8周后，这些小鼠自发出现肝脏脂肪变性和炎症，16周时可见明显的胶原蛋白沉积（纤维化）；而通过基因编辑在肝脏中恢复ICAM-1表达后，上述病理改变可逆转[10,11]。这提示，ICAM-1不仅是胰岛素抵抗的标志物，更可能是阻断MASH纤维化进展的潜在治疗靶点。值得注意的是，ICAM-1的缺失还会打破肝脏与外周组织的代谢协同。实验显示，敲除小鼠的脂肪组织虽初期对胰岛素敏感，但长期高胰岛素暴露会使其出现胰岛素受体下调、胰岛素信号通路脱敏，进而释放过量游离脂肪酸和促炎因子，加剧全身性代谢紊乱。这种“肝脏－脂肪轴”的恶性循环，为理解MASH的全身性特征提供了新线索[12-15]。这一系列机制充分说明胰岛素抵抗在MASH发病中扮演的关键角色，与其他病理环节共同推动疾病进展。脂滴：从“储能仓库”到“病理引擎”

脂滴作为细胞内储存中性脂类的细胞器，在MASH中并非被动的“脂肪容器”，而是参与疾病进展的核心功能单元。研讨会上，一位肝病学家详细阐述了脂滴的双重作用：其结构与功能的异常既是MASH的病理标志，也是驱动疾病恶化的关键因素。从结构角度看，大脂滴的危害远超单纯的机械压迫效应。当肝细胞内出现直径超过5μm的大脂滴时，会直接压迫肝血窦，导致局部血流受阻、氧气和营养供应不足；同时，血窦内皮细胞的窗孔结构被破坏，基底膜异常形成，阻碍了肝细胞与血液间的物质交换。这种物理压迫还会激活肝星状细胞——原本储存维生素A的静息细胞转化为成纤维细胞样细胞，大量分泌胶原蛋白，形成典型的“鸡网状纤维化”[16-18]。这也解释了为何“单纯性脂肪变性”并非良性：即使在疾病早期，脂肪堆积已伴随血窦结构改变和纤维化前期信号的出现。除了物理结构带来的直接影响，脂滴在分子调控层面的异常同样深刻影响MASH进程。从分子层面，脂滴的稳态调控与MASH的遗传易感性密切相关。全基因组关联研究（GWAS）发现，与MASH相关的77个基因座中，超过60% 直接参与脂滴代谢，其中围脂滴蛋白2（Plin2）的作用最为突出[19]。Plin2包裹在脂滴表面，通过抑制脂肪酶活性维持脂滴稳定，防止中性脂过度分解产生毒性脂质。研究表明，人类Plin2基因Ser251Pro多态性会削弱脂滴的保护作用。携带该突变的个体，肝脏内脂滴体积减小（直径<2μm），尽管肝脏甘油三酯含量相对降低，但血清中促炎性脂质，尤其是长链神经酰胺水平显著升高，进而导致2型糖尿病与冠心病的发生风险增加2–3倍[20,21]。动物实验进一步证实，Plin2功能异常会引发“脂质溢流”：脂滴释放的游离脂肪酸和神经酰胺进入血液循环，不仅加剧胰岛素抵抗，还会激活免疫细胞，形成“肝脏－血管－免疫”的跨器官炎症网络[20,21]。这提示，调控脂滴大小和功能可能成为平衡肝脏保护与全身代谢的关键策略。小结MASH发病机制涉及胰岛素抵抗、脂滴功能异常等多重病理环节。胰岛素抵抗不仅推动肝纤维化进展，ICAM-1作为关键调控因子，在维持肝脏代谢稳态和抑制纤维化中发挥重要作用。脂滴结构与功能的异常不仅是疾病的标志，更驱动着肝脏炎症和纤维化的发展，Plin2基因Ser251Pro多态性揭示了脂滴稳态与代谢及心血管风险的紧密关联。

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