全人群获益！双靶点协同“发力”，卡度尼利单抗开启胃癌免疫治疗新时代

来源:觅健 2025-04-13 18:27:49

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关键词：免疫治疗

2018年，CSCO胃癌诊疗指南在国内尚无免疫疗法获批的情况下，率先推荐PD-1单抗用于晚期胃癌三线治疗，成为全球首批将PD-1单抗纳入胃癌治疗体系的指南之一^[1]。要知道，在当时，化疗仍是胃癌一线标准治疗，指南此举无疑是一次大胆的尝试。

随着研究深入，免疫检查点抑制剂（ICIs）迅速成为胃癌治疗的重要策略，PD-1单抗高举“全人群受益”的大旗在临床实践中扩展版图。然而，临床数据却揭示了另一番现实：其主要获益人群为PD-L1高表达患者（CPS≥5），而PD-L1低表达（CPS＜5）或阴性（CPS＜1）患者的疗效与单独化疗相当^[2]。

2024年9月，FDA肿瘤药物专家咨询委员会（ODAC）明确否定了PD-1单抗在PD-L1阴性胃癌患者中的临床获益。这一决定无疑对“全人群适用”理念提出了严峻挑战，也让人不禁疑问——这是否意味着，我国近一半比例的PD-L1低表达或阴性患者^[3]的免疫治疗仍无解？

为何PD-1单抗难以真正实现全人群获益？

人体免疫系统具备双重调控机制，一方面，激活调控通过抗原识别与细胞因子释放激发免疫反应；另一方面，抑制调控依靠免疫检查点及调节性T细胞等防止过度反应，维持免疫平衡^[4]：

▲配图，觅健科普君译

然而，狡猾的胃癌细胞会巧妙地利用这些免疫检查点通路，成功逃避T细胞的攻击。再加上胃癌细胞本身具有高度的异质性，部分肿瘤对PD-1单抗的反应不敏感，即便PD-1/PD-L1通路被封锁，肿瘤仍能借助CTLA-4等替代机制维持生存，并最终发展出耐药性，导致治疗效果难以持久。正因如此，单纯阻断PD-1通路难以唤醒T细胞的全部活性。

这种现象在PD-L1低表达（CPS＜5）或阴性（CPS＜1）的患者中尤为明显，使得PD-1单抗的治疗获益受到明显限制，甚至与单纯化疗效果相当。

如果同时阻断PD-1和CTLA-4通路，即采用PD-1单抗 CTLA-4单抗的“双免”方案，是否能够打破耐药瓶颈？

然而，临床研究的结果却令人失望：CheckMate-649研究（O药 Y药）^[5]与Moonlight研究（O Y FOLFOX）^[6]均显示，无论在CPS≥5人群还是全人群中，双免方案的疗效未优于单独化疗，且患者的不良反应显著增加，治疗耐受性成为挑战。

正当胃癌免疫治疗似乎陷入困境之际，PD-1/CTLA-4双特异性抗体——卡度尼利单抗在ODAC会议结束后获得国家药品监督管理局（NMPA）的迅速批准，可联合含氟尿嘧啶类及铂类药物化疗用于局部晚期不可切除或转移性G/GEJ腺癌患者的一线治疗。

卡度尼利单抗的临床数据不仅完善了PD-L1低表达甚至阴性患者在该治疗领域的空白，更标志着中国胃癌免疫治疗正式迈入新时代。这一创新疗法突破了一线治疗瓶颈，为更广泛的患者群体提供了更具前景的治疗选择。

▲配图，图源摄图网

卡度尼利单抗的创新：

让“双免”真正协同作战

传统的PD-1单抗和CTLA-4单抗的“双免”组合，就好比两个经验老到的乐手，各自演奏自己的独奏，却没有协调好节奏，反而容易制造噪音。PD-1单抗主要在外周T细胞上发挥作用，解除免疫抑制，而CTLA-4单抗则主要在T细胞初始活化阶段出场。这种分散的作用不仅未能形成协同增效，还可能叠加副作用，导致免疫相关的不良反应增加，最终使临床获益大打折扣。

卡度尼利单抗的创新之处，就在于它巧妙地将PD-1单抗和CTLA-4单抗合二为一，构建成一款高效的双特异性抗体^[7]。两位独奏家完美融合成一位指挥家，不仅精准地调控免疫反应，还能大幅提升药物的靶向能力和整体免疫调控效能。这种设计让药物在正确的时间、正确的地点发挥最大的作用，同时降低了副作用的风险，从而为患者带来更为显著的治疗获益。

▲配图，觅健科普君译

NO.1

双靶点协同阻断，精准性更高

PD-1单抗在肿瘤组织与正常组织中的结合力相近，极易“无差别攻击”，在增强抗肿瘤免疫的同时，也会对正常细胞进行攻击，进而引发免疫相关不良反应。

相比之下，卡度尼利单抗凭借其独特的双特异性抗体设计，在高密度PD-1和CTLA-4共表达的肿瘤组织中，其结合亲和力是低密度PD-1表达环境的10倍^[8]。这一特性使卡度尼利单抗能够精准锁定肿瘤“阵地”，发挥出更强大的抗肿瘤免疫活性，同时大大减少了对正常组织的无谓攻击，从而有效降低脱靶风险。

NO.2

安全性更优

1、PD-1和CTLA-4这两种免疫检查点分子通常主要存在于肿瘤内部浸润的淋巴细胞（TILs）上，而在外周血或其他正常组织中的淋巴细胞上则很少同时表达。卡度尼利单抗采用了四价结构设计，这意味着它对肿瘤内的TILs有更高的亲和力，能够同时结合这些细胞上的CTLA-4和PD-1，从而促进更多TILs在肿瘤微环境中聚集。换句话说，该药物能牢牢锁定目标区域，精准攻击肿瘤细胞，并尽可能在肿瘤部位富集，使得正常组织中的药物浓度保持较低水平，从而提高了整体的安全性。

2、免疫检查点抑制剂有时会引起一些不良反应，它们会与大量带有Fc受体的免疫细胞结合，并到达作用区域，从而可能攻击正常细胞。卡度尼利单抗经过特别设计，对其抗体的“尾巴”（即Fc端）进行了“沉默”处理，降低了与正常细胞上Fc受体的相互作用。就像是给药物装上了一把“智能锁”，只有在真正需要攻击肿瘤细胞时，这把锁才会打开，从而避免不必要的“误伤”正常细胞，减少免疫系统过度激活带来的不良反应^[7]。

▲配图，图源摄图网

NO.3

死亡风险下降38%，不再受限PD-L1表达！重塑胃癌免疫治疗格局

卡度尼利单抗联合化疗用于胃癌一线治疗的新适应症获批，其临床价值建立在COMPASSION-15（AK104-302）研究的卓越数据之上。与既往同类研究相比，该研究纳入了更具代表性的真实世界患者群体，其中PD-L1 CPS＜5患者占比49.8%，CPS＜1患者占比23%，显著高于以往研究数据，更贴近临床实践中的患者构成。

中期研究结果显示，卡度尼利单抗联合化疗显著改善了患者的总生存期（OS），并刷新了一线免疫治疗的生存获益纪录^[9]：

全人群（ITT分析）：中位总生存期（mOS）15.0 vs. 10.8 个月（HR 0.62；95% CI: 0.50~0.78；P<0.001），死亡风险降低38%。

PD-L1 CPS＜5患者：mOS 14.8 vs. 11.1 个月（HR 0.70），死亡风险降低30%。

这一突破性成果颠覆了PD-L1低表达或阴性患者无法从免疫治疗获益的传统认知，表明无论PD-L1高表达、低表达，还是完全阴性，卡度尼利单抗均可带来持续且显著的生存获益，为更广泛的晚期胃癌患者提供更优的选择。

NO.4

生存记录再刷新！胃癌二线治疗里程碑式突破

除了在一线治疗中的突破，卡度尼利单抗在二线免疫耐药患者中的表现同样令人瞩目。在2024年ASCO大会上，全球首个针对免疫经治人群的前瞻性研究AK109-201公布了最新数据。研究评估了卡度尼利单抗抗VEGF-2单抗紫杉醇联合治疗方案在二线免疫耐药胃癌患者中的疗效，结果显示^[10]：

mOS 突破 12.9 个月，创下二线治疗的新生存纪录。

mPFS接近7个月，是目前胃癌二线治疗里最长的mPFS。

▲配图，图源摄图网

这一数据的出现，不仅为曾接受免疫治疗后出现耐药的患者提供了全新的治疗选择，也进一步确立了卡度尼利单抗在胃癌免疫治疗领域中的关键核心地位。

写在最后

在晚期胃癌一线治疗中，卡度尼利单抗以其在免疫治疗中的突破性表现，在最新发布的《CACA胃癌整合诊治指南2024版》中，被推荐为晚期胃癌一线治疗方案，且是指南中唯一不限PD-L1表达的优先推荐肿瘤免疫治疗药物。这一突破性调整，使得患者无论PD-1通路是否活跃，都有望从免疫治疗中获益，为整个胃癌免疫治疗领域开启了“无PD-L1限制”时代。

同时，卡度尼利单抗联合抗VEGF-2单抗及紫杉醇用于一线免疫治疗失败后的二线治疗，不仅显著延长了患者的无进展生存期（PFS），使其达到与一线治疗相当的水平，而且中位总生存期（OS）超过1年。该联合方案在二线治疗中同样展现出优异的抗肿瘤活性和良好的耐受性。这些结果为晚期G/GEJ腺癌患者在一线免疫治疗后提供了一种极具潜力的二线标准治疗策略。

更令人振奋的是，卡度尼利单抗不仅显著提高低PD-L1表达或阴性的患者的疗效，还成功拓展治疗范围，惠及局部晚期G/GEJ腺癌患者（即局部进展期患者，符合cT3/4, N , M0标准）的治疗领域。2024年11月，卡度尼利单抗联合FLOT方案用于胃癌新辅助治疗的II期前瞻性临床研究成果显示，ITT人群的病理完全缓解率达到21.1%，较KEYNOTE-585提升近10%^[11]。这一成果为未来开展III期临床研究奠定了坚实基础，有望成为局部进展期胃或胃食管结合部腺癌患者高效安全的新选择。

PD-1单抗的问世，开启了胃癌免疫治疗的新纪元，但真正实现“全人群获益”的，是卡度尼利单抗。随着研究的不断深入，胃癌免疫治疗的焦点或许将向“双抗时代”迈进。

温馨提示：本文中所涉及的信息旨在传递医药前沿信息和研究进展，不涉及诊疗方案推荐，临床上请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见与指导。

封面图片：摄图网

责任编辑：觅健科普君

[1]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会 (CSCO) 胃癌诊疗指南 2018.V1.

[2]Cho, Y., Ahn, S., & Kim, K. M. (2025). PD-L1 as a Biomarker in Gastric Cancer Immunotherapy. Journal of gastric cancer, 25(1), 177–191. https://doi.org/10.5230/jgc.2025.25.e4

[3]ZHANG L,WANG Y,LI Z,et al.Clinicopathological features of tumor mutation burden,Epstein-Barr virus infection,microsatellite instability and PD-L1 status in Chinese patients with gastric cancer[J].Diagn Pathol,2021,16(1):38.

[4]Buchbinder EI, Desai A. CTLA-4 and PD-1 Pathways: Similarities, Differences, and Implications of Their Inhibition. Am J Clin Oncol. 2016 Feb;39(1):98-106.

[5]Annals of Oncology (2024) 35 (suppl_2): 1-72. 10.1016/annonc/annonc1623

[6]Gao X, et al. Cadonilimab with chemotherapy in HER2-negative gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the phase 1b/2 COMPASSION-04 trial. Nat Med. 2024 Jul;30(7):1943-1951.

[7]Gao, X., Ji, K., Jia, Y., Shan, F., Chen, Y., Xu, N., Jia, Z., Liu, T., Yang, N., Zhong, H., Li, C., Guo, Z., Fan, Q., Lin, X., Zhang, Y., Ren, H., Yang, H., Yao, Z., Liu, W., Wang, Z. M., … Ji, J. (2024). Cadonilimab with chemotherapy in HER2-negative gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the phase 1b/2 COMPASSION-04 trial. Nature medicine, 30(7), 1943–1951. https://doi.org/10.1038/s41591-024-03007-5

[8]Pang X, et al, a tetravalent PD-1/CTLA-4 bispecific antibody with trans-binding and enhanced target binding avidity. MAbs. 2023 Jan-Dec;15(1):2180794.

[9]Jiafu Ji, et al. CT006 Cadonilimab plus chemotherapy versus chemotherapy as first-line treatment for unresectable locally advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma (COMPASSION-15): A randomized, double-blind, phase 3 trial. In: Proceedings of the 115th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2024 April 5-10; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; 2024

[10]Xiaotian Zhang, et al. Efficacy and Safety of Cadonilimab in Combination with Pulocimab and Paclitaxel as Second-line Therapy in Patients with Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction (G/GEJ) Adenocarcinoma who Failed Immunochemotherapy: a Multicenter, Double-blind, Randomized Trial (AK109-201). 2024 ASCO abstract 4012

[11]Long B, et al. Neoadjuvant cadonilimab plus FLOT chemotherapy in locally advanced gastric/gastroesophageal junction adenocarcinoma: A multicenter, phase 2 study. Med. 2024 Nov 12:100531.