丁锦华教授点评：口服内分泌"双靶"—SERD加阿贝西利优效发顶刊

小五

来源:觅健 2025-02-14 09:06:37

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关键词：氟维司群内分泌治疗腹泻依西美坦靶向治疗

丁锦华教授点评：口服内分泌"双靶"—SERD加阿贝西利优效发顶刊‖ 挑战泛读文献365天:第195天

原创长江学术编辑部 YBCSG在线

2025年01月27日 20:00 江苏

[长江联盟泛读365第195天]

《Imlunestrant with or without Abemaciclib in Advanced Breast Cancer》发表于《The New England Journal of Medicine》，主要聚焦于 ER 阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌，研究 Imlunestrant单独或联合 Abemaciclib（阿西贝利）的治疗效果，分析其在 ESR1 突变及总体患者中的无进展生存期、安全性等关键指标，为该类乳腺癌的临床治疗策略提供重要依据与新方向。

主要内容

研究背景

ER 阳性、HER2 阴性乳腺癌是常见亚型，内分泌治疗是主要手段，但存在耐药问题。新的口服选择性 ER 降解剂成为研究热点，Imlunestrant 是新一代口服、可穿透血脑屏障的选择性 ER 降解剂及纯 ER 拮抗剂。

CDK4/6 抑制剂是内分泌治疗的重要补充，Abemaciclib 是一种有效的 CDK4/6 抑制剂。

研究方法

试验设计：这是一项 3 期开放标签试验，患者按 1:1:1 比例随机分为三组，分别接受 Imlunestrant 单药、标准内分泌单药（依西美坦或氟维司群）或 Imlunestrant - Abemaciclib 联合治疗。根据之前 CDK4/6 抑制剂治疗情况、是否有内脏转移和地理区域进行分层。绝经前、围绝经期女性和男性接受促性腺激素释放激素激动剂治疗。

患者人群：18 岁及以上、局部确诊为 ER 阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌患者，在接受芳香化酶抑制剂（单独或与 CDK4/6 抑制剂联合）治疗期间或之后疾病进展，且无其他晚期乳腺癌治疗史，排除内脏危象、有症状或未经治疗的脑转移及炎性乳腺癌患者。

研究终点：三个主要终点为研究者评估的 Imlunestrant 与标准治疗在 ESR1 突变患者中的无进展生存期、在所有患者中的无进展生存期，以及 Imlunestrant - Abemaciclib 与 Imlunestrant 在所有随机患者中的无进展生存期。总体生存是关键次要终点，还包括其他次要终点如盲法独立中心审查评估的无进展生存期、总体反应和安全性等。

评估方法：在基线、治疗前 28 天内、前 12 个月每 8 周及之后每 12 周进行肿瘤评估（根据 RECIST 1.1 版），使用 CT 或 MRI。收集不良事件数据至最后一剂试验药物后 30 天，ESR1 突变状态在治疗前通过血液样本中心检测确定。

研究结果

患者情况：2021 年 10 月至 2023 年 11 月，874 例患者在 22 个国家的 195 个站点随机分组，分别有 331 例、330 例和 213 例患者进入 Imlunestrant 组、标准治疗组和 Imlunestrant - Abemaciclib 组。患者基线特征在各治疗组总体平衡，256 例（38.7% ）患者有 ESR1 突变。

治疗情况：截至 2024 年 6 月 24 日数据截止，183 例患者仍在接受治疗。中位治疗持续时间分别为 5.6 个月（Imlunestrant 组）、4.8 个月（标准治疗组）和 7.7 个月（Imlunestrant - Abemaciclib 组），主要停药原因是疾病进展。

疗效结果Imlunestrant 与标准治疗对比：在 ESR1 突变患者中，Imlunestrant 组中位无进展生存期为 5.5 个月，标准治疗组为 3.8 个月，限制平均生存时间分析显示 Imlunestrant 组 19.4 个月时为 7.9 个月，标准治疗组为 5.4 个月（差异 2.6 个月）；在所有患者中，Imlunestrant 组中位无进展生存期为 5.6 个月，标准治疗组为 5.5 个月（风险比 0.87）。在总体生存方面，ESR1 突变患者中 Imlunestrant 组 18 个月估计总体生存率为 77.0% ，标准治疗组为 58.6% （风险比 0.55，未达显著性），所有患者中 Imlunestrant 组为 78.6% ，标准治疗组为 71.8% （风险比 0.69，未进行推断性检验）。

Imlunestrant - Abemaciclib 与 Imlunestrant 对比：在 426 例患者中，Imlunestrant - Abemaciclib 组中位无进展生存期为 9.4 个月，Imlunestrant 组为 5.5 个月（风险比 0.57），总体生存数据尚不成熟。在各亚组分析中结果相似，不受 ESR1 突变或 PI3K 通路突变状态及之前 CDK4/6 抑制剂治疗影响。

安全性结果Imlunestrant 组：最常见的任何级别不良事件为疲劳（22.6% ）、腹泻（21.4% ）和恶心（17.1% ），多数为 1 级。3 级及以上不良事件发生率为 17.1% ，主要是贫血和中性粒细胞减少。严重不良事件发生率为 10.4% ，6 例患者因不良事件死亡，不良事件导致剂量中断、减少和永久停药的比例分别为 10.4% 、2.4% 和 4.3% 。

Imlunestrant - Abemaciclib 组：不良事件发生率高于 Imlunestrant 组，最常见的任何级别不良事件为腹泻（86.1% ）、恶心（48.6% ）、中性粒细胞减少（48.1% ）和贫血（43.8% ）。3 级及以上不良事件发生率为 48.6% ，主要是中性粒细胞减少、腹泻和贫血。严重不良事件发生率为 16.8% ，3 例患者死亡，不良事件导致剂量中断、减少和永久停药的比例分别为 55.3% 、39.4% 和 6.3% 。

研究结论

在 ER 阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌患者中，Imlunestrant 治疗在 ESR1 突变患者中显著延长无进展生存期，但在总体人群中未达显著性；Imlunestrant - Abemaciclib 显著改善无进展生存期，且不受 ESR1 突变状态影响。

Imlunestrant 安全性与标准治疗相似，Imlunestrant - Abemaciclib 安全性与氟维司群 - Abemaciclib 已知情况一致。Imlunestrant 单药或与 Abemaciclib 联合为内分泌治疗进展后的患者提供了口服靶向治疗选择。

推荐理由

临床意义重大：研究针对 ER 阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌，这是常见的乳腺癌亚型，其治疗困境一直是临床关注焦点。Imlunestrant 无论是单独使用还是与 Abemaciclib 联合使用，在特定患者群体（如 ESR1 突变患者）中展现出显著的无进展生存期延长效果，为该类患者的临床治疗提供了新的有效策略，有望改变现有治疗格局，对临床实践具有重要指导意义。

药物优势突出：Imlunestrant 作为新一代口服选择性 ER 降解剂，具有可穿透血脑屏障及持续抑制 ER 的特性，克服了传统药物如氟维司群口服生物利用度低、需肌肉注射等缺点，在便利性和潜在疗效上更具优势。同时，其安全性与标准治疗相似，且联合用药时安全性也在可接受范围内，为患者提供了更优的药物选择。

研究设计严谨：该研究是一项大规模、多中心的 3 期临床试验，患者招募数量多且来自多个国家，具有广泛的代表性。试验采用了合理的随机分组和分层方法，严格按照国际规范进行，如遵循赫尔辛基宣言，确保了研究结果的可靠性和科学性。

填补研究空白：在乳腺癌内分泌治疗耐药机制复杂的背景下，新的治疗方案需求迫切。本研究不仅探讨了 Imlunestrant 单药与标准治疗的对比，还深入研究了其与 Abemaciclib 的联合应用，为乳腺癌治疗领域在应对内分泌耐药方面提供了新的思路和证据，对后续相关研究及药物研发具有重要的参考和借鉴价值。

参考文献：Jhaveri KL, Neven P, Casalnuovo ML, et al. Imlunestrant with or without Abemaciclib in Advanced Breast Cancer[J]. The New England Journal of Medicine, 2024, doi: 10.1056/NEJMoa2410858

点评专家

丁锦华教授

宁波市医疗中心李惠利医院

EMBER-3 研究是一个设计非常巧妙的临床研究。既往研究证实，oral-SERD类(雌激素受体降解剂）单药治疗内分泌耐药的HR+/HER2-mBC的疗效并不理想。即便在取得阳性结果的EMERALD研究中，中位无疾病进展生存（median progression free survival，mPFS）从1.9月（对照组）延长到 2.8月（研究组）。但是在ESR1突变的人群中，几项研究均发现oral-SERD类药物疗效更好。因此在EMBER-3 研究中，研究者也把ESR1突变人群的mPFS作为主要研究终点之一，这是非常重要的。因为，如果仅在总人群中探讨Imlunestrant的疗效，此研究将是一个阴性的结果（5.6月vs 5.5月，HR=0.87, 95% CI, 0.72 -1.04，p=0.12）。从研究设计及统计检验的角度来说，也将不可能比较Imlunestrant-Abe组合和Imlunestrant单药的疗效。可以说，科学的设计挽救了EMBER-3 研究，挽救了Imlunestrant这个药物。

EMBER-3 的研究部分解决了CDK4/6i耐药的临床难题。在HR+/HER2-mBC中，CDK4/6i耐药后的治疗尽管选择很多，目前仍无标准治疗。CDK4/6i跨线治疗是选择之一，PACE、MAINTAIN、post-MONARCH研究探索了CDK4/6i跨线的可行性，但结果并不一致。post-MONARCH研究作为一项3期研究，尽管取得了阳性结果，mPFS的绝对获益却很有限。这些结果限制了CDK4/6i在临床上的跨线应用，但是EMBER-3 研究带来了令人振奋的结果：Imlunestrant-Abe组的mPFS达到了9.1月，Imlunestrant单药组仅有3.7月（与既往单药治疗的数据类似）。Imlunestrant-Abe组合大大地改善了既往CDK4/6i耐药人群的生存时间，有望成为CDK4/6i耐药后的新选择。

当然，EMBER-3研究的设计中缺乏氟维司群-Abe联合组，我们无法直接比较氟维司群-Abe组合和Imlunestrant-Abe组合的疗效。但是，我们可以进行简单的类推，既往研究均证实oral-SERD优于、至少不差于氟维司群，那么Imlunestrant-Abe组合的疗效应该不差于氟维司群-Abe组合。因此，Imlunestrant-Abe组合仍应该是既往CDK4/6i耐药人群的选择。

应该来说，EMBER-3研究是一项非常成功的临床研究，不仅取得了阳性结果，发表在医学顶刊上，而且能够部分满足实际的临床需求。

编辑：XU、LYY

审核：张剑、李恒宇

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