激素受体阳性/HER-2阴性乳腺癌新辅助内分泌治疗研究进展

小五

来源:觅健 2025-01-18 18:19:41

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关键词：化疗基因检测

综述 | 激素受体阳性/HER-2阴性乳腺癌新辅助内分泌治疗研究进展

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2025年01月17日 10:35 天津

综述

激素受体阳性/HER-2阴性乳腺癌新辅助内分泌治疗研究进展

毕钊, 郑春辉, 王雪儿, 王永胜

（山东省肿瘤医院）

摘要

激素受体阳性/HER-2阴性（hormone receptor positive/HER-2 negative，HR+/HER2-）乳腺癌化疗敏感性差，新辅助化疗并未带来明显获益。新辅助内分泌治疗（neoadjuvant endocrine therapy，NET）可以取得与新辅助化疗相似的客观缓解率和更低的毒性，成为一种有效的替代手段。同时，CDK4/6抑制剂改变了HR+/HER2-乳腺癌的治疗格局，对NET的优化选择提出了新的临床问题。在临床实践中应依据肿瘤生物学、疗效与肿瘤负荷，采用适应性研究设计，优化患者治疗策略，进行个体化、精准化治疗。本文就NET的应用价值、疗效评估及联合治疗等方面进行综述。

前言

新辅助治疗目前已成为局部晚期乳腺癌和Ⅱ～Ⅲ期HER-2阳性/三阴性（HER-2 positive/triple negative，HER2+/TN）乳腺癌患者的优选治疗策略[1]。HER2+/TN的乳腺癌患者新辅助治疗后病理完全缓解（pathological complete response，pCR）可达到50% ～70% ，治疗后达到pCR预示着较好的预后。激素受体阳性/HER-2阴性（hormone receptor positive/HER-2 negative，HR+/HER2-）乳腺癌在所有乳腺癌中占比60% ～65% ，尽管总体预后较好，但因药物敏感性差异，新辅助化疗后pCR比例明显低于其他亚型[2]。内分泌治疗（endocrine therapy，ET）是HR+/HER2-乳腺癌主要的治疗手段，可以通过阻断雌激素诱导的基因转录达到治疗肿瘤的效果。现有研究显示，对于HR+/HER2-乳腺癌，新辅助内分泌治疗（neoadjuvant endocrine therapy，NET）与新辅助化疗有类似的临床疗效以及更低的毒性，有望成为合理的替代方案和补充[3]。随着对乳腺癌分子生物学研究的深入，新辅助治疗疗效的不断提高，临床医生可依据肿瘤生物学、疗效与肿瘤负荷，采用适应性研究设计，优化患者新辅助治疗策略，进行个体化、精准化治疗，为患者带来更大的生存获益及更高的生存质量。本文将就HR+/HER2-乳腺癌患者个体化NET策略进行综述。

HR+/HER2-乳腺癌NET的应用价值

对于HER-2阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌，新辅助治疗后pCR与改善长期预后的相关性已得到证实[4]，但对于HR+/HER2-乳腺癌，新辅助化疗后pCR比例较低，新辅助化疗更多的是评估治疗敏感性或部分患者实现降期保乳。一直以来，NET在临床中未作为治疗的首选方案，更多的是作为不适合新辅助化疗患者的替代方案。对于HR+/HER2-乳腺癌患者，NET与新辅助化疗有类似的保乳比例及影像学缓解率，其中40% ～80% 患者接受3个月NET后可实现降期保乳[5]。NET作为体内药敏试验，在评估豁免/强化辅助治疗中的优势也受到越来越多的关注。POETIC研究显示NET后较低Ki-67指数预示着较好的临床反应及预后，提示此类患者可能对ET敏感而化疗获益较少[6]。IMPACT的研究结果支持将2~3周NET疗效作为HR+/HER2-乳腺癌治疗敏感性的依据[7]。ADAPT研究将依据NET敏感性指导个体化辅助治疗决策纳入临床实践，该研究结果显示NET敏感患者与初始多基因检测风险评分（risk score，RS）低风险的患者具有相似的预后，为NET敏感患者豁免辅助化疗提供了有力证据[8]。2023年St. Gallen等专家认为2～4周短程NET后Ki-67指标的变化可以为术后豁免化疗提供有价值的依据[9]。NET正在逐步改变临床实践，目前普遍认为NET主要适用于：1）不适合新辅助化疗，但需延迟手术的患者；2）需要术前降低肿瘤分期患者；3）通过肿瘤对治疗的反应决定后续治疗策略的患者。

NET疗效评估指标

2.1 pCR

对于HER2-/TN患者，pCR是新辅助治疗最重要的临床评价指标，但是pCR作为HR+/HER2-乳腺癌NET疗效评估价值有限。一方面，研究显示HR+/HER2-乳腺癌NET后是否达到pCR与预后未见明显相关性[4]。另一方面，NET后获得pCR比例较低，仅用pCR评估疗效价值有限。因此，在HR+/HER2-乳腺癌NET后是否达到pCR并不是理想的疗效评估指标。

2.2 残留肿瘤负荷

残留肿瘤负荷（residual cancer burden，RCB）结合了残余肿瘤的范围、残余肿瘤细胞密度、原位癌的比例、淋巴结转移数目和残余淋巴结的最大径，能够预测所有分型的复发和生存率。Yau等[10]的荟萃分析结果显示，与新辅助化疗后达到RCB2~3分的患者相比，RCB 0~1分HR+/HER2-乳腺癌患者有更好的无事件生存期（event-free survival，EFS）。NeoPAL研究中采用RCB作为研究终点，NET联合CDK4/6抑制剂（CDK4/6 inhibitor，CDK4/6i）虽然与新辅助化疗的临床缓解率相似，但RCB0~1分的比例较低（7.7% vs. 15.7% ）[11]。所以RCB评分在NET中的疗效评估价值仍较少。

2.3 术前内分泌预后指数

在P024研究中，研究者综合NET后肿瘤分期、淋巴结状态、组织学分级、激素受体（hormone receptor，HR）状态、Ki-67指数等与复发风险相关的因素组成术前内分泌预后指数（preoperative endocrine therapy prognosis index，PEPI）分数，证实PEPI分数对评价NET疗效具有指导意义[12]。IMPACT研究显示PEPI分数可以预测患者NET疗效，但对于PEPI的预后价值暂未得出结论[7]。与PEPI通过整合术后多个临床和分子变量提供预测价值不同的是，短程治疗过程中Ki-67的动态变化可以预测内分泌治疗的疗效，更早的识别出不易通过NET达到PEPI为0分的患者，PEPI可能更适用于完整NET后的疗效评估，而Ki-67可能更适用于治疗过程中的疗效动态预测。

2.4 Ki-67指数

Ki-67是肿瘤细胞增殖能力的重要生物标志物，是HR+/HER2-乳腺癌NET的主要预测指标。HR+/HER2-乳腺癌中Ki-67越高，说明更多的细胞处于增殖期，此类患者往往对化疗更加敏感，对ET反应差。IMPACT研究证实了术前使用芳香酶抑制剂（aromatase inhibitors，AIs）治疗后Ki-67指数降低对疗效预测的指导意义[7]。与此一致的是，在POETIC研究中患者分为3个队列，基线及治疗2周后均<10% ，初始>10% 而2周后<10% ，初始及2周后均>10% ，3个队列5年的复发风险分别为4.3% 、8.4% 、21.5% ，该结果证实2周AIs治疗后Ki-67仍位于高值的患者可能对ET耐药，需要额外辅助治疗[6]。Ki-67指数<10% 被认为预后良好，术后或可豁免其他治疗。Kreipe等[13]讨论了Ki-67在NET中的疗效预测阈值，将内分泌联合CDK4/6i在NET中的研究终点定义为Ki-67<2.7% ，即完全细胞阻滞。除了初始Ki-67高低值，NET过程中Ki-67的变化可能也与ET获益相关，如何准确确定Ki-67的阈值和变化幅度也是NET需要探索的重点。目前Ki-67高/低表达的临界值仍存在争议，乳腺癌的增殖活性代表了一个连续增高的生物风险因素，而临床需要以“是”或“否”的二分法为治疗方案的选择提供依据，目前缺乏公认的Ki-67临界值定义以及观察者判断的主观性，也对病理实验室提出更高的要求。

NET联合治疗的探索

3.1 氟维司群在NET联合治疗中的探索

为了促进NET临床疗效，联合靶向或其他内分泌药物成为目前治疗的选择。氟维司群是一种雌激素受体（estrogen receptor，ER）拮抗剂，特异性作用于HR+/HER2-乳腺癌细胞表面ER，抑制ER信号通路的传导，同时下调ER水平和活性，加快ER分解与丢失[14]。除与雌激素竞争和ER的结合外，氟维司群还可阻止受体二聚化诱导受体蛋白降解，更完全的阻断ER及下游信号，达到抗雌激素作用。然而ALTERNATE（A011106）研究报告表明，6个月术前阿那曲唑联合氟维司群相比内分泌单药在细胞周期抑制等方面并未显示出优越性[15]。同时氟维司群需要肌肉注射，长期应用可能并不便捷，也会影响患者的依从性，选择性ER下调剂口服剂型可能在NET中发挥更大作用。

3.2 CDK4/6i在NET联合治疗中的探索

细胞周期的失调和异常增殖是肿瘤发生的关键特征，抑制细胞周期的进程是肿瘤治疗的核心策略。CDK通过与细胞周期蛋白互作，在调控细胞周期阶段发挥重要作用。CDK4/6i通过抑制CDK4 和CDK6激酶活性抑制肿瘤细胞增殖，同时抑制上游ER信号通路，协同增效ET，延缓和逆转内分泌耐药[16]。CDK4/6i在乳腺癌治疗中已经取得了突破性进展，改变了HR+/HER2-乳腺癌的诊疗格局。在早期HR+/HER2-乳腺癌辅助治疗阶段，MonarchE和NATALEE研究探索了CDK4/6i在辅助强化治疗中的获益，两项研究显示与单纯ET相比，联合治疗显著改善了中/高复发风险HR+/HER2-乳腺癌患者的无侵袭性疾病生存（invasive disease-free survival，iDFS）[17-18]。

随着CDK4/6i在早期乳腺癌辅助治疗中取得了阳性结果，CDK4/6i联合ET在新辅助阶段的应用也引起了人们的关注。PALLET和neoMONARCH的研究结果显示相比于单独使用阿那曲唑患者，术前阿那曲唑联合阿贝西利有更高的细胞周期完全阻滞，可获得更低的Ki-67指数[19-20]。CORALLEEN研究也显示术前CDK4/6i联合AIs展现出与新辅助化疗相似的临床效应和更好的安全性[21]。PELOPS研究（NCT02764541）旨在评估术前单用ET与ET联合CDK4/6i治疗HR+浸润性小叶癌的疗效，现已完成受试者招募但尚未公布研究结果。FELINE研究对比6周期瑞博西利联合来曲唑与单药来曲唑在新辅助阶段的疗效，但结果显示，在绝经后HR+/HER2-临床Ⅱ/Ⅲ期乳腺癌患者中，来曲唑联合瑞博西利并未增加PEPI为0分患者的比例[22]。CDK4/6i提高NET疗效的用药方案仍有待进一步探索。

尽管存在高危人群界定、CDK4/6i种类差异、用药时间长短以及治疗中止率等方面的差异，以上研究共同的弊端是入组以肿瘤负荷为主导的中/高危复发风险人群，而非对传统ET耐药、对CDK4/6i敏感的人群。此外，目前CDK4/6i研究中试验组的不良事件均显著高于对照组，提示CDK4/6i的耐受性相对较差。考虑到iDFS绝对获益比例和卫生经济学效益，准确分层筛选CDK4/6i的获益人群是急需解决的问题。近期POETIC研究给予了一定的启示，该研究提示术前短期NET后Ki-67指数变化可以指导后续强化治疗决策，是否有助于精准选择中/高危HR+/HER2-乳腺癌新辅助阶段CDK4/6i的适宜人群值得进一步探索。

3.3 化疗在NET联合治疗中的探索

化疗联合ET在辅助阶段的结果也为HR+/HER2-乳腺癌患者新辅助联合治疗奠定了基础。Kim等[23]纳入绝经前局部晚期HR+/HER2-乳腺癌患者，结果显示与单独化疗相比，新辅助化疗联合ET有更好的生存获益，并且有更显著的细胞周期阻滞。绝经后HR+/HER2-乳腺癌患者术前联合治疗的数据仍存在争议，目前临床数据显示绝经后患者不是术前联合治疗方案的适宜人群，虽有研究显示与新辅助化疗相比，绝经后患者新辅助化疗联合ET有更高pCR比例[24]，但更多的证据提示术前联合治疗并无明显优势，且存在更多的不良反应[25]。

NET与多基因检测的权衡

随着精准医学的进步，多基因检测已广泛应用于临床实践。Oncotype DX（21基因检测）、Mammprint（70基因检测）、PAM50等基因检测工具依据HR+/HER2-患者的复发风险评估患者是否能否从辅助化疗中获益。NCCN、ASCO、CSCO以及CBCS指南等均推荐依据多基因检测结果制订HR+/HER2-乳腺癌患者个体化的诊疗策略。

多基因检测目前也已逐渐应用于HR+/HER2-乳腺癌新辅助阶段。多项研究通过21基因检测评估NAT疗效，结果显示RS较低的患者新辅助化疗后难以达到pCR[26-28]，而RS<11分的患者在内分泌治疗中可以获得更高的客观缓解率（objective response rate，ORR）。Pascual等[29]将与治疗反应相关的基因和PAM50结合，得出基于PAM 50的化疗-内分泌评分（chemo-endocrine score，CES），并在4个独立的新辅助数据集（n=675）和4个辅助数据集（n=1505）中验证。结果显示，大多数与ET敏感性相关的基因也与化疗耐药相关，CES与pCR独立相关，高CES分数的患者有较低的pCR比例和对内分泌治疗较高的ORR。2021年研究结果支持基于患者的多基因检测结果作为选择新辅助化疗或者NET的依据[30]。WSG-ADAPT研究中包括一项NET临床试验，试验纳入0～3枚淋巴结阳性的HR+/HER2-乳腺癌患者，术前接受3周ET，随后基于Oncotype DX检测和Ki-67指数变化指导后续治疗策略。结果显示，RS为12～25分的患者，接受NET后Ki-67水平下降至10% 以下，5年DFS和OS分别为95.6% 和97.3% ，而NET后Ki-67水平较高的患者复发风险较高[31]。

临床风险主要根据患者的临床病理特征（如肿瘤大小、淋巴结转移情况等）评估其复发和死亡风险，而多基因检测主要利用基因组检测技术评估肿瘤复发风险。在风险结果不一致的患者中，特别是当临床评估显示中/高风险而基因检测结果显示低风险时，治疗策略变得具有多样性，其中常规的治疗策略是豁免化疗，选择单纯ET。然而，多基因检测评估的是整体人群的复发风险和预后，是基于患者队列的平均敏感性，而非个体化人群的ET敏感性，并非所有HR+/HER2-乳腺癌患者都对ET敏感。对于存在原发/继发ET耐药的患者，继续此类治疗可能会因多基因检测结果导致治疗不足，最终导致乳腺癌的复发。因此如何权衡多基因检测与NET的选择也是HR+/HER2-乳腺癌精准诊疗的研究方向。

结语与展望

随着ET的不断探索，NET逐渐成为HR+/HER2-乳腺癌患者的优选治疗策略。多样的治疗手段也为HR+/HER2-乳腺癌治疗带来了挑战，精准筛选适宜人群、合理搭配治疗方案，成为NET的下一个问题所在。在临床实践中应依据肿瘤生物学、疗效与肿瘤负荷，采用适应性研究设计，优化患者治疗策略，进行个体化、精准化治疗。

End

引用本文：

毕钊, 郑春辉, 王雪儿, 王永胜. 激素受体阳性/HER-2阴性乳腺癌新辅助内分泌治疗研究进展[J]. 中国肿瘤临床, 2024, 51(18): 963-967. DOI: 10.12354/j.issn.1000-8179.2024.20240630

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