晚期结直肠癌的治疗选择

近年来，我国结直肠癌发病率和死亡率均呈现出上升趋势，许多患者确诊时已为中晚期^[1]。由于病期较晚，部分患者丧失了手术治疗的机会。由于“无法手术”，患者常处于焦虑、不安的情绪之中。

然而，随着诊疗手段的不断进步，以多学科团队为基础的综合治疗，为晚期结直肠癌患，提供了更多、更精准的治疗选择，延长了患者的生存期并提高了生活质量。

根据《2024年中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南》，晚期结直肠癌的主要治疗手段包括化疗、靶向治疗、免疫治疗^[2]。

化疗是晚期结直肠癌治疗的基石。化疗药物的作用机制是通过影响肿瘤细胞的核酸和蛋白质结构与功能，直接对肿瘤细胞增殖进行抑制，同时也诱导肿瘤细胞凋亡。

但是由于化疗药物对肿瘤细胞杀伤作用缺乏足够的特异性，因此，在杀伤肿瘤细胞的同时，对正常的组织细胞也会有不同程度的损伤^[3]，进而导致相关的不良反应，如：中性粒细胞减少、恶心、呕吐等^[4,5]。

晚期结直肠癌常用化疗药物包括奥沙利铂、伊立替康、氟尿嘧啶、卡培他滨。以奥沙利铂和/或伊立替康为基础的化疗联合靶向药物可有效延长患者的生存期^[2]。

此外，随着曲氟尿苷替匹嘧啶等新型化疗药物的问世，晚期结直肠癌患者的生存得到了改善，同时为后线治疗提供了更多的选择^[6]。

靶向治疗是一种精准治疗手段。临床上结直肠癌的靶向治疗主要包括以抗血管内皮生长因子（VEGF）、表皮生长因子受体（EGFR）为靶点大分子单克隆抗体，以及多靶点激酶抑制剂类药物。

-VEGF/VEGFR靶向药：

血管再生在肿瘤的发生发展中扮演着重要角色。VEGF通路是血管再生过程中非常关键的一环，控制着肿瘤血管的生长和新生血管的形成。因此，VEGF/VEGFR靶向药通过阻断VEGF通路，干扰肿瘤血管生成，从而阻断其营养供应，抑制肿瘤生长。

代表药物为贝伐珠单抗，对于右半结肠癌及伴有RAS基因突变的左半结直肠癌，贝伐珠单抗联合化疗是一线治疗的首选。小分子抗血管靶向药物，如瑞戈非尼、呋喹替尼，对于化疗失败的晚期患者，改善了患者的生存，是目前晚期结直肠癌三线标准治疗之一。

-EGFR靶向药：

40%-70%的结直肠癌存在EGFR过表达，而EGFR过表达与结直肠癌转移和生存率降低有关。EGFR单抗通过靶向EGFR阻止肿瘤生长和扩散。

代表药物包括西妥昔单抗、帕尼单抗，对于左半RAS/BRAF野生型晚期结直肠癌，初始化疗联合EGFR单抗可显著延长患者的生存。

-其他靶点：

包括BRAF、HER-2、KRAS G12C以及NTRK等。针对上述靶点的精准治疗，如BRAF抑制剂（维莫非尼）、抗HER2治疗（靶向药物：曲妥珠单抗 帕妥珠单抗/拉帕替尼；抗HER2 抗体偶联药物：德曲妥珠单抗）、KRAS G12C抑制剂（索托拉西布、阿达格拉西布）等为特殊病理类型的晚期结直肠癌患者提供了更多的治疗选择。

晚期结直肠癌患者中约5%为dMMR/MSI-H（错配修复蛋白缺失/微卫星高度不稳定）^[9]，上述患者更可能从免疫治疗中获益。

免疫治疗的作用对象是免疫系统，通过激活体内免疫系统中的细胞，使得这些细胞能够攻击肿瘤^[10]。

III期研究显示，与标准化疗相比，PD-1单抗单药（帕博利珠单抗），或PD-1单抗联合CTLA-4单抗“双免疗法”（纳武利尤单抗 依匹木单抗）一线治疗dMMR/MSI-H晚期结直肠癌患者，均可显著延长患者的无进展生存期^[11]。

其中，根据2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）最新报道，“双免疗法”≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率远低于化疗组。免疫治疗的安全性和耐受性良好，可为患者的长期用药提供保障。

目前免疫治疗已成为了晚期dMMR/MSI-H结直肠癌患者的一线治疗选择，但在用药过程中可能存在一些误区：

1、肿瘤变大，说明免疫治疗无效？

假性进展是患者接受免疫治疗期间可能会出现的情况，主要表现为肿瘤在短时间内较前增大，但实际上病情并没有恶化。经充分评估后，考虑为假性进展者，若继续接受免疫治疗，患者可能获益，表现为肿瘤增大后缩小^[12,13]。

因此，为了避免不必要的恐慌和错失治疗机会，应由肿瘤专科医生结合患者临床症状、体征、影像学、血清学（肿瘤标志物等）及病理学等多种因素，综合评估病情。

2、免疫治疗不良反应发生率低，可以置之不理？

与化疗相比，免疫治疗相关不良反应（irAE）的发生率相对较低，且多为轻中度。但即便如此，一旦出现可疑irAE，患者需及时专科就诊，进行专业化的评估及处理，以免对患者健康造成损害或影响治疗效果^[9]。

关于如何应对免疫治疗的不良反应，此前多篇文章做过详细介绍，详情请点击以下链接（肿瘤免疫关爱之家往期短视频文章：如何降低免疫治疗不良反应的发生；警惕！这几类肿瘤患者在用免疫治疗时要格外注意不良反应的发生！；如何理解免疫治疗的不良反应，哪些不良反应比较常见？）。

晚期结直肠癌仍以化疗及靶向治疗为主要手段，新靶点、新药的出现为患者带来了更多的治疗选择和希望。免疫治疗是近年来备受关注的一种治疗方法，虽然在大多数pMMR/MSS患者中疗效尚不理想，但对于dMMR/MSI-H患者，已成为晚期一线的重要治疗手段，显著改善了患者的生存。

因此，当患者被诊断为晚期结直肠癌时，应该积极寻求专业医生的建议，根据临床特点、分子病理特征等因素，制定个性化的治疗计划，以提高治疗效果和生存质量。

参考来源：

[1]国家卫生健康委员会医政司,中华医学会肿瘤学分会.中国结直肠癌诊疗规范(2023版)[J].协和医学杂志,2023,14(4):706-733.

[2]Le DT, Uram JN, Wang H, et al. PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency[J]. N Engl J Med, 2015,372(26): 2509-20.

[3]http://www.caca.org.cn/system/2024/04/15/030089054.shtml[[4]杨秋燕,肖海娟,马玉媛,李亚楠,赵景涛,秦悦. 化疗恶心、呕吐发生和治疗与肠道菌群相关性的研究进展[J].中国医药导报,2023,20(32):43-46.

[5]中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会,中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会.肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治中国专家共识(2023版)[J].中华肿瘤杂志,2023,45(7):575-583.

[6]Xu J, et al;  Results of a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase III Trial of Trifluridine/Tipiracil (TAS-102) Monotherapy in Asian Patients With Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: The TERRA Study. J Clin Oncol. 2018 Feb 1;36(4):350-358.

[7]中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会,中国抗癌协会大肠癌专业委员会,国家癌症中心国家肿瘤质控中心结直肠癌质控专家委员会. 结直肠癌靶向治疗中国专家共识. 中华普通外科学文献（电子版）,2023,17(1):1-[8]2024年中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南.

[9]宁臣功,孙岩波,孙锋. 免疫检查点抑制剂联合治疗在微卫星稳定型结直肠癌治疗中的研究进展. 肿瘤代谢与营养电子杂志,2023,10(2):277-282.

[10]肿瘤学概论（第2版）. 北京：人民卫生出版社.

[11]Andre T, et al. Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment for microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC): First results of the CheckMate 8HW study. 2024 ASCO GI abstr LBA768.

[12]Jia W, Gao Q, Han A, Zhu H, Yu J. The potential mechanism, recognition and clinical significance of tumor pseudoprogression after immunotherapy. Cancer Biol Med. 2019;16(4):655-670.

[13]许焱, 李耀岐, 李伟东, 等. 恶性肿瘤免疫治疗超进展、假性进展的研究现状. 甘肃医药,2023,42(4):296-300.声明：文章版权归觅健所有

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