靶向乳腺癌免疫微环境-解读上篇

小五

来源:觅健 2024-08-16 09:28:11

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关键词：PD-1

Nature ReViews Cancer靶向乳腺癌免疫微环境-解读上篇

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2024年07月18日 09:11 北京听全文

几时归去，作个闲人。对一张琴，一壶酒，一溪云。——宋·苏轼《行香子.述怀》

工作日的时间总是从指尖飞速流过，岁月在脸上也留下印记，人生似乎总是在忙忙碌碌中度过，给自己片刻的安静，让心静下来，体悟这一刻的安宁与平和。

摘要

肿瘤免疫微环境由癌细胞、免疫细胞、成纤维细胞、内皮细胞和其他基质成分之间的相互作用所塑造。尽管免疫肿瘤微环境（TME）作为治疗靶点的来源，但它也被认为是肿瘤定向治疗的朋友或敌人。这一点可以通过T细胞在三阴性乳腺癌（TNBC）中的重要性来说明，最终导致免疫检查点治疗与细胞毒性化疗相结合，成为早期和晚期TNBC的标准治疗方法，并且在一部分激素受体阳性疾病中也显示出近期的疗效。在这篇综述中，讨论了乳腺癌中免疫肿瘤微环境的各个组成部分以及针对或影响免疫肿瘤微环境的疗法，同时也探讨了宿主生理的复杂性。

引言

乳腺癌现已成为全球诊断最频繁的癌症。占女性所有癌症诊断的31% ，预计到2040年全球乳腺癌负担将进一步增加40% 。尽管乳腺癌的生存率有所提高，但该疾病造成的绝对疾病负担仍然很高，乳腺癌仍然是全球30-60岁女性的主要死亡原因。基因表达数据已被用于将乳腺癌分类为五个不同的亚型：人类表皮生长因子受体2（HER2）富集型、A型腔、B型腔、基底样型和后来的低紧密连接蛋白型。从临床上看，乳腺癌的治疗和预后取决于亚型，这些亚型由HER2和激素受体表达（通过免疫组织化学）以及疾病阶段决定。晚期疾病几乎总是致命的，需要持续治疗。三阴性乳腺癌（TNBC）患者在晚期疾病中的预后尤其差，中位生存期不到24个月，部分原因是缺乏肿瘤靶向治疗。一个例外是HER2扩增的乳腺癌，由于HER2靶向治疗的出现，其预后在过去20年中显著改善。

a, 乳腺癌亚型由免疫组化定义，并指出了早期治疗方法。激素受体（HR）阳性乳腺癌定义为>1% 的肿瘤细胞对雌激素受体（ER）和/或孕激素受体（PR）表达染色；然而，目前我们认为>10% 的染色才能正确定义HR阳性乳腺癌。Ki-67在>20% 的肿瘤细胞中的表达定义了高级别HR阳性肿瘤，这被用作预测对化疗敏感性的生物标志物。HER2+乳腺癌由病理学家评分为3+的HER2膜染色或根据美国临床肿瘤学会（ASCO）指南扩增ERBB2定义。HER2阳性乳腺癌患者接受抗HER2治疗（妥珠单抗和/或曲妥珠单抗），并可能接受化疗。三阴性乳腺癌（TNBC）的诊断基于肿瘤细胞缺乏激素和HER2表达。被诊断为TNBC的患者接受新辅助化疗，最近这种化疗已与免疫检查点抑制（ICB）结合，使用抗PD1抗体帕博利珠单抗或抗PDL1抗体阿替利珠单抗作为标准治疗。b，基于基因表达的乳腺癌亚型起源。将健康乳腺上皮细胞的转录组与乳腺癌亚型的基因表达特征进行比较，可以帮助阐明它们可能起源于层级中的哪个位置。低紧密连接蛋白肿瘤，与TNBC相似但表现出更干细胞样表型的肿瘤，其转录组与乳腺干细胞相似，而基底样亚型的基因表达谱更类似于腔道祖细胞。腔道A型和腔道B型肿瘤的基因特征与腔道细胞谱系内的细胞非常相似HR+腔道A型亚型特别与成熟的腔道细胞共享特征。小鼠模型中的谱系追踪研究表明，来自腔道谱系的HER2+肿瘤在其侵袭性上因其起源的激素受体状态以及是否或何时失去ERα表达而有所不同。侵袭性小叶癌（ILC）是第二常见的侵袭性乳腺癌形式。占总乳腺癌病例的约10-15% 。超过80% 的浸润性小叶癌（ILC）病例表现为A型腔内表型，并与E-钙黏蛋白的丧失相关。乳腺癌可以通过不同的阶段进展。导管原位癌（DCIS）是一种预侵袭性肿瘤，局限于乳腺的导管或小叶内，被认为是侵袭性乳腺癌的前体。然而，并非所有DCIS病例都会进展为侵袭性乳腺癌。区分低风险的DCIS和倾向于进展的DCIS仍然具有挑战性（最近的综述）。I期乳腺癌已经突破了肌上皮和基底膜，侵入周围的局部组织。II期乳腺癌同样侵入了周围组织以及局部淋巴结（淋巴结阳性）。III期乳腺癌至少是淋巴结阳性，但也可能进一步扩散到周围肌肉。IV期乳腺癌被定义为转移到远离乳腺的器官的乳腺癌，包括但不限于肺、脑、肝和骨。

概念上，乳腺癌的全身治疗依赖于三大支柱：细胞毒性化疗、激素治疗和肿瘤细胞特异性靶向治疗。然而，新型治疗类别，如免疫检查点抑制（ICB），明确针对肿瘤微环境（TME）而非肿瘤细胞本身，提供了一种即使在肿瘤细胞缺乏可操作靶点时也能应用的创新靶向治疗方法。这强调了需要超越传统的乳腺癌亚型标志物，这些标志物通常基于肿瘤细胞本身的分子特征进行分类，并考虑TME的异质性如何有助于对这些亚型进行更精细和临床相关的分类。现在已经显而易见，构成肿瘤微环境（TME）的多种细胞类型不仅仅是肿瘤中的旁观者，而是在塑造疾病病理方面起着关键作用。重要的是，这些细胞可以通过分泌和表达促进细胞增殖并制抗肿瘤疫反应的因子促进疾病进展，或者通过适应性免疫来对抗肿瘤生长。免疫在癌症中的关键作用或许最好地体现在流行病学数据中，这些数据表明免疫功能低下的患者患癌风险增加且死亡率更高。这些考虑为开发能够将TME平衡转向增强抗肿瘤免疫的靶向疗法提供了合理依据。这些疗法可能采取消耗促进肿瘤生长的巨噬细胞或成纤维细胞，或以ICB形式增强适应性免疫的方式。

重要的临床试验已经证明，使用帕博利珠单抗抑制程序性细胞死亡蛋白1（PD1）或使用阿替利珠单抗抑制程序性细胞死亡配体1（PDL1）结合化疗在三阴性乳腺癌（TNBC）中比单独化疗更有效，显著减少乳腺癌复发。在KEYNOTE-522临床试验中，早期TNBC对帕博利珠单抗的反应据报道与使用默克的综合阳性评分（CPS）检测的PDL1蛋白表达无关。相比之下，KEYNOTE-355研究发现，使用相同的CPS检测方法，转移性TNBC患者对帕博利珠单抗的反应与PDL1蛋白表达升高相关。这些差异强调了进一步研究生物标志物的必要性，以及理解当前诊断检测方法的局限性，以识别最有可能从ICB中受益的患者。鉴于大多数早期TNBC肿瘤的特征是拷贝数不稳定，单次活检极有可能遗漏异质性PDL1表达。最近，高分辨率技术揭示了乳腺癌TME中广泛存在的异质性，跨越和在亚型内，这些异质性与不同的患者预后相关。重要的是，不仅是数量上的差异，淋巴细胞、髓系细胞和成纤维细胞群体在肿瘤微环境（TME）中的质量差异也对疾病病理产生影响。在TME中的每种免疫和其他基质细胞类型中，都存在能够促进、抑制或驱动抗肿瘤免疫反应的离散细胞群体。

在本综述中：

（1）首先描述了乳腺癌免疫TME的组成部分，并概述了它们在ICB反应中的作用。特别关注单细胞和空间分析揭示的TME组成方面的最新进展。

（2）探讨了肿瘤微环境（TME）如何随着疾病进展而变化，以及宿主因素如何影响免疫-肿瘤相互作用，并总结了针对TME的新兴疗法及其在乳腺癌患者中的临床状态。

（3）最后，讨论了当前乳腺癌疗法及其非靶向治疗效果对TME本身的潜在影响。

乳腺癌免疫TME的组成部分

对TME的深入表征揭示了一个由免疫细胞和基质细胞组成的复杂场域，这些细胞有助于促进和抑制抗肿瘤免疫。与大多数非高等级的激素受体阳性腔型肿瘤，TNBC和HER2过表达亚型往往拥有更丰富的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）群体。此外，由于免疫群体在数量和质量上的差异，每种乳腺癌亚型的TME多样性显而易见，导致免疫TME的不同元素在限制和促进肿瘤生长方面具有双重作用。髓系细胞部分主要由肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）组成。可以通过产生生长因子和细胞因子来驱动肿瘤增殖。相反，树突状细胞（DCs）和M1样巨噬细胞等髓系亚群通过抗原呈递连接了先天免疫和适性免疫。癌症相关成纤维细胞（CAFs）的新兴但重要的作用也变得显而易见，最近的开创性工作识别出可以调节抗肿瘤免疫反应的亚群。肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），主要由CD3+ T细胞组成，代表了免疫系统的适应性部分，其存在反映了宿主的抗肿瘤免疫反应。TILs是TME中研究最充分的成分之一，尤其与临床结果相关。TIL数量是唯一与TNBC预后改善相关的生物标志物，同时也与ICB和化疗的改善反应相关。此外，早期TNBC肿瘤中TIL数量高（>50% ）的患者比TIL较少的患者有更高的生存率，即使未接受辅助或新辅助化疗。国际免疫肿瘤学工作组已努力使用苏木精和伊红染色法标准化TIL的评估和评分。这些努力最终使TIL评分被多个国际指南采用，以告知TNBC和HER2+乳腺癌患者的预后和复发风险。TIL评分目前尚未用于治疗决策。但是随着ICB被批准用于治疗TNBC，这种情况可能在不久的将来发生变化。

乳腺肿瘤微环境高度复杂，既可以促进也可以抑制抗肿瘤免疫。免疫促进因素导致积极的预后，包括在三级淋巴结构中存在功能性CD4+ T细胞和CD8+ T细胞、B细胞和浆细胞、自然杀伤（NK）细胞、树突状细胞（DC）和高表达主要组织相容性复合体II类（MHC-II）的FOLR2+巨噬细胞。免疫抑制因素与负面预后相关，包括存在调节性T细胞（Treg细胞）、中性粒细胞和低表达MHC-II的触发受体在髓系细胞2（TREM2）+巨噬细胞。非免疫细胞如癌症相关成纤维细胞（CAFs）和脂肪细胞可以通过产生生长因子和细胞因子促进肿瘤免疫。免疫细胞的相对丰度特征表明了一个免疫原性肿瘤。脂肪细胞被省略了，因为scRNA-seq可能会低估这种细胞类型的存在。b，四种乳腺癌亚型中TME中免疫细胞的代表性丰度。尽管三阴性乳腺癌（TNBC）传统上被认为是最具免疫原性的亚型，但有证据表明，HER2扩增和高等级HR+的B型乳腺癌同样含有相对较高频率的TILs，这些TILs显示出比A型乳腺癌更高的免疫检查点表达，A型乳腺癌被认为是免疫沙漠。免疫抑制和免疫刺激的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在所有四种乳腺癌亚型中均有发现，但在A型腔内乳腺癌中频率较低；然而，需要进一步工作来分类每种乳腺癌亚型中的TAM亚群。ECM，细胞外基质；PD1，程序性细胞死亡蛋白1；TRM样细胞，组织驻留记忆样T细胞。

T细胞的数量因乳腺癌亚型而异，其中在诊断时TNBC的T细胞数量最高，这被认为与相对较高的肿瘤突变负荷、高频率的TP53突变和基因组不稳定性有关。我们和其他研究者观察到，在未经治疗的原发性乳腺肿瘤中，CD3+ T细胞的浸润非常丰富，特别是在B型、HER2+和TNBC中，CD8+ T细胞的比例较高。CD8+与CD4+ T细胞的比例随着TIL密度的增加而增加，这表明在高TIL密度样本中，效应T细胞数量的增加改善了临床结果。乳腺癌中的大多数CD8+和CD4+ T细胞是效应记忆细胞。CD4+FOXP3+CD25+调节性T细胞（Treg细胞）和自然杀伤（NK）细胞的频率较低，分别占TME的1% 和不到1% 。

有趣的是，不同乳腺癌亚型中，肿瘤浸润T细胞的表型存在差异。例如，在未治疗的B型和A型乳腺癌肿瘤中，CD8+ T细胞上PD1和淋巴细胞激活基因3（LAG3）的表达存在差异。在B型亚型中，具有TP53突变、更高增殖率和基因组不稳定性的肿瘤具有最高水平的T细胞富集，包括Treg细胞。与TNBC和HER2过表达乳腺癌亚型相比，在腔内肿瘤中，TILs与生存率的关联性更为多变，并且在校正分级后与较差的生存率相关。这很可能是由于它们与不良临床病理因素的相关性。与侵袭性导管癌（IDC）相比，侵袭性小叶癌（ILC）的TIL密度显著降低，这可能是由于E-钙黏蛋白表达减少，影响了依赖粘附整合素留在乳腺上皮中的局部T细胞的保留。

TILs在TME中相对于癌细胞的位置和分布也被认为会影响临床结果。具有分区TME的肿瘤，其中TILs在空间上与肿瘤细胞分离。特征为更多耗竭的PD1+CD4+ T细胞。PD1高表达的CD4+ T细胞表现出较高的CTLA4表达但不表达TIM3，而PD1中等表达的CD4+ T细胞不表达CTLA4。相反，在TILs分散于肿瘤细胞中的混合TME中，PD1+CD8+ T细胞的比例较高，并且与混合TME患者相比，生存率有所改善。耗竭T细胞的频率还与肿瘤细胞上主要组织相容性复合体I类（MHC-I）的表达增加相关，并且在TNBC中比PDL1更能指示CD8+ T细胞的活化。表达较高水平耗竭标志物（如PD1）的CD8+ T细胞可以表达更高水平的LAG3和具有免疫球蛋白和ITIM结构域的T细胞免疫受体（TIGIT），以及较低水平的干扰素γ（IFNγ）和肿瘤坏死因子（TNF），相比之下，耗竭标志物较少的CD8+ T细胞则表现出较低水平的这些分子。耗竭的CD8+ T细胞还显示出较旁观者T细胞更高水平的肿瘤反应性标志物（如CD39）。

对诊断时或治疗期间进行活检的样本进行单细胞分析，使得TILs可以进一步分类为不同的亚群，包括干细胞样T细胞、CD8+组织驻留记忆样T细胞（TRM样细胞）和存在于耗竭状态谱系中的T细胞。在乳腺癌和免疫治疗中，具有TRM样表型的CD8+ T细胞尤为重要，这些细胞相比CD103−细胞能够表达更高水平的免疫检查点PD1、CTLA4、TIM3和LAG3，以及穿孔素。在未经治疗的TNBC和HER2+肿瘤中，TRM样细胞的频率高于未经治疗的雌激素受体-α（ER）+肿瘤，并且它们的存在与TNBC中单独CD8表达相比预后更好。在感染背景下，TRM细胞在抗原暴露后能够很好地保持在正常外周组织中，在那里它们分化并介导持久的局部保护以对抗病原体。在乳腺肿瘤中，TRM样CD8+ T细胞可以通过CD103和CD69的双重表达来定义。尽管CD69与近期T细胞激活相关，但该分子还可以通过鞘氨醇1-磷酸受体1（S1PR1）介导防止组织外流，类似于Krüppel样因子2（KLF2）的下调。CD103或整合素α-E（ITGAE）形成异二聚体整合素aEß7，该整合素与E-钙黏蛋白（由CDH1编码）结合，E-钙黏蛋白是一种在包括小叶型乳腺癌在内的多种癌症中常见突变的蛋白质。CD103在乳腺等上皮组织内的TRM样细胞上的表达可能是通过E-钙黏蛋白和aEß7整合素之间的相互作用促进的，将CD103+ TRM样细胞锚定在上皮组织上。需要注意的是，CD69和CD103的表达并非TRM细胞所独有；Treg细胞也可以表达CD103，并且在活化后的循环T细胞上检测到了CD69的表达。

在未经治疗的乳腺癌中，CD8+ TRM细胞可以在没有抗原的情况下表达免疫检查点细胞毒性T淋巴细胞白4（CTLA4）、T细胞免疫球蛋白粘蛋白受体3（TIM3）和LAG3，以及PD1，这表明该亚群可能对免疫检查点阻断（ICB）高度响应。在临床前乳腺癌模型中，T细胞可以驻留在肿瘤组织中，且其耗竭标志物与驻留的相关性高于定义健康小鼠乳腺组织中TRM样细胞的常规TRM标志物。事实上，我们最近报告称，具有TRM样表型的CD8+细胞在ICB下可以扩展并变得具有细胞毒性，还可以在小鼠中提供局部和远程的免疫保护以对抗肿瘤的再挑战。支持其他癌症类型的研究结果。这表明，针对癌症抗原产生有效的局部T细胞反应是重要的，并且可以帮助促进全身适应性抗肿瘤免疫反应，这可以通过免疫检查点抑制剂（ICB）来增强。然而，检查点抑制剂也可能扩展小鼠肿瘤模型中存在的许多其他肿瘤内T细胞群体，包括经典表达TIM3、胸腺细胞选择相关高迁移率族蛋白（TOX）和PD1的耗竭T细胞。分类为耗竭T细胞与真正驻留T细胞之间的功能、分子和临床相关差异是一个研究热点。早期乳腺癌中的肿瘤抗原特异性肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）已通过其他标志物如CD39和PD1进行表征，并且在三阴性乳腺癌（TNBC）中最为常见，但在激素受体阳性乳腺癌中也频繁出现。CD39的表达可以标记对肿瘤抗原具有特异性的T细胞或耗竭的T细胞。CD4+ CD39+ T细胞在总CD4+ T细胞中占比很小，但相比CD4+ CD39− T细胞，CD4+ CD39+ T细胞显示出更高的免疫检查点表达，包括PD1和TIGIT。在乳腺肿瘤中，CD4和CD39的表达增加与患者生存率的改善相关。在原发性TNBC肿瘤和淋巴结转移中，CD39+ TRM样细胞显示出更高的耗竭标志物（例如，PD1、CTLA4、TIM3）的表达。与CD39− TRM样细胞相比，TOX和TIGIT的表达以及跨越肿瘤部位的T细胞受体克隆性重叠的肿瘤抗反应性。此外，CD39+ TRM样细胞的基因表达与TNBC患者的生存改善相关，并且可以在体外通过ICB重新激活，进一步强调了TRM样细胞在乳腺癌免疫反应中的重要性。

增殖性、T细胞特异性转录因子1（TCF1）表达的CD8+干样T细胞也被强调为肿瘤特异性。TCF1是T细胞在发育阶段分化的主要调控因子，作为转录因子和组蛋白去乙酰化酶来控制表观遗传编程。增殖性的TCF1+ T细胞被认为是乳腺癌中对免疫检查点抑制剂（ICB）反应的关键细胞，可以表达增加的PD1、ICOS和TOX，并且可以预测对免疫治疗的反应。对原发性乳腺肿瘤的空间分析显示，这些增殖的干细胞样TCF1+ T细胞倾向于与表达MHC-II的细胞共定位。这些发现进一步强调了抗原识别在抗肿瘤免疫中的重要性，并暗示了可能未被单细胞研究揭示的肿瘤内生态位的存在。需要进一步研究以揭示TCF1+干细胞样T细胞之间的关系，以及它们是否迁移形成局部驻留的CD8+ T细胞。在腔型和三阴性乳腺癌（TNBC）肿瘤中，MHC-I或MHC-II的表达与抗PD1治疗后T细胞的扩增增加以及对免疫检查点抑制剂（ICB）的反应呈正相关。

显而易见的是，这些T细胞亚群的存在，标志着高TIL密度，强烈暗示了可以通过ICB增强的抗肿瘤适应性反应。与其仅依赖于单一标志物如PDL1蛋白表达，这些研究提供了证据表明，由于抗肿瘤免疫的复杂性，可能需要多个标志物来表明免疫治疗的益处。考虑到当前PDL1蛋白免疫组织化学检测的技术限制，这一点已被广泛认可。此外，PDL1表达的肿瘤内异质性可能也会由于小核心活检的代表性取样问题而产生影响，因此需要其他肿瘤特异性T细胞和T细胞功能障碍的标志物。此外，应将这些标志物与其他基因组和临床生物标志物结合考虑，以帮助识别可能对免疫治疗有反应的肿瘤。

除了T细胞外，肿瘤浸润的B淋巴细胞也被报道为TNBC和HER2+乳腺癌的预后标志物，并且在TNBC的免疫微环境中可以占到11% 。尽管不像T细胞那样被充分表征，但未接受治疗的TNBC和HER2+肿瘤中可以存在不同的浆细胞群体。在乳腺癌中，B细胞簇往往是肿瘤微环境（TME）的普遍特征，但并非所有B细胞簇都必然组织成三级淋巴结构（TLSs）。这些淋巴聚集体可能在形成更有组织的结构以形成TLS时存在于一个连续体中。乳腺癌中的TLSs具有B细胞核心，类似于次级淋巴器官，主要由CD4+ T细胞包围，较少由CD8+ T细胞包围，肿瘤浸润的B细胞通过向CD4+ T细胞呈递抗原来促进抗肿瘤免疫。在TME中，已报道密集的成熟TLSs与低水平的T细胞耗竭相关，而未成熟的TLSs在富含耗竭T细胞的TME中更为常见。肿瘤浸润的B细胞和TLSs在乳腺癌TME中的作用尚不明确。目前尚无国际公认的标准来定义或量化使用组织理学切片TLSs。然而，在肾细胞癌和黑色素瘤的研究中发现，TLSs和B细胞与ICB的良好反应相关。

尽管NK细胞在所有亚型的乳腺癌TME中占比较小，但在TNBC中已鉴定出一亚群未成熟NK细胞，其细胞毒性潜力低于终末分化的NK细胞，并且其存在与较差的生存率相关，可能通过促进肿瘤生长来实现。

TAMs是TME的重要组成部分，在未接受治疗的TNBC中占免疫细胞的比例高达25% 。在健康的乳腺中，至少已经描述了两种常驻巨噬细胞群体，包括基质淋巴管内皮透明质酸受体1（LYVE-1+）巨噬细胞和一种独特的导管巨噬细胞群体，这些巨噬细胞监测乳腺上皮，参与组织重塑。TAMs（肿瘤相关巨噬细胞）并不完全以离散的促炎性M1样或免疫抑制性M2样巨噬细胞状态存在，甚至也不沿着极化谱系存在。相反，TAMs可以同时显示M1样和M2样基因特征的表达，这表明个体TAMs具有执行免疫刺激和抑制功能的能力。

常驻组织的巨噬细胞和募集的单核细胞来源的巨噬细胞共同通过形成TAM群体对肿瘤微环境（TME）做出贡献。在基底型、低紧密连接蛋白型、luminal B和HER2过表达亚型中，TAM基因特征较高，而在A型中较低，并且与较差的生存率相关。尽管几乎所有IDC肿瘤的免疫浸润比邻近的健康组织更丰富，但这种情况仅在一半的ILC肿瘤中存在。此外，免疫抑制的M2样巨噬细胞在ILC中似乎更为普遍，而IDC中则含有相对较多的富含激活和抗原呈递所需基因的巨噬细胞。

表达PD-L1或PD-L2的TAMs具有与在人类脂肪组织中发现的TREM2+脂质相关巨噬细胞（LAM）相似的转录特征。这些巨噬细胞在乳腺癌中被称为LAM1和LAM2。在乳腺癌肿瘤微环境（TME）中，LAM2巨噬细胞可以占到髓系细胞的30-40% 。尽管LAM2巨噬细胞在各乳腺癌亚型中同样遍存在，但LAM1巨噬细胞在HER2+亚型中的发生率较低，并且与较差的生存率相关。空间分析显示，TME中富含LAM2巨噬细胞和共表达PD-L1、PD-1及PD-L2、PD-1的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），这表明LAM2巨噬细胞是促进免疫耗竭的关键亚群。

尽管高TAM丰度的基因特征与较差的生存率相关，但表达乳腺组织常驻巨噬细胞标志物（如叶酸受体2（FOLR2）、CD206和LYVE-1）的巨噬细胞与较好的预后相关。在未接受治疗的乳腺癌患者中，FOLR+ 巨噬细胞的增加与预后改善相关。在接受内分泌治疗但未接受化疗的乳腺癌患者中，FOLR2+ 巨噬细胞的增加与生存率改善相关。此外，FOLR2 基因特征与抗肿瘤免疫相关的基因特征（包括 CD8+ T 细胞）呈正相关，这些基因特征促进了 CD8+ T 细胞分化为多功能效应细胞。相反，细胞粘附分子 1 (CADM1)+ TREM2+ 巨噬细胞似乎来源于单核细胞，在肿瘤进展中占主导地位，并与 TNBC 患者的较差生存率相关。TREM2+ 巨噬细胞最近被发现富集在乳腺癌肺转移的侵袭边缘，导致免疫监视减少。TREM2 的作用在小胶质细胞中得到了最好的表征，其中 TREM2 可以作为脂质受体，但也可以被切割并释放为可溶性 TREM2，从而促进生存，可能使肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）有助于免疫抑制。

尽管树突状细胞（DCs）在肿瘤微环境（TME）中的频率低于肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），但特定亚群可以对抗肿瘤免疫产生深远影响。CD103+ 树突状细胞的丰富与临床结果的改善呈正相关，尤其是在乳腺癌中。在激素受体阳性乳腺癌中，已鉴定出来源于2型常规树突状细胞的迁移性树突状细胞，并且在整个肿瘤微环境中表现出最强的吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）和CD274（编码PDL1）的表达，对T细胞抑制有显著贡献。此外，PD1高表达的T细胞更倾向于靠近迁移性树突状细胞。进一步的研究表明，迁移性树突状细胞可以细分为免疫调节性树突状细胞，这是唯一表达PDL1或PDL2的树突状细胞亚型，以及表达CC基序趋化因子受体7（CCR7）和CC基序趋化因子配体19（CCL19）的静息群体。含有在抗PD1治疗后扩增的T细胞的乳腺肿瘤中富集了迁移性调节性树突状细胞。强调了它们在限制抗肿瘤免疫中的重要性。

肥大细胞在乳腺癌中的新兴作用变得越来越明显，特别是对于HER2+疾病的患者，其高发病率与较差的预后相关。相比之下，在TNBC中，活化肥大细胞数量的增加与化疗的改善反应率相关。这些相互矛盾的结果与肥大细胞可以根据肿瘤类型起到促进或抑制肿瘤的假设一致。在炎性乳腺癌中，对TME内肥大细胞的空间分析发现，它们靠近CD8+ T细胞和TAMs。这些发现表明，肥大细胞可能在抑制T细胞功能或促进免疫抑制性TAM活动中起作用。但仅在肥大细胞与较差预后相关的型中。

肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）构成了肿瘤基质的重要组成部分，像TME的其他成分一样，它们在乳腺癌亚型中由异质性群体组成。这些间充质细胞通过促进基质重塑、促进血管生成、支持癌细胞增殖、迁移和侵袭，对TME有着重要影响。通过荧光激活细胞分选（FACS）分析，CAFs在乳腺癌中被分为四个亚群（CAF-S1至S4），主要针对激素受体阳性乳腺肿瘤。这些CAF亚群的存在和空间分布已通过免疫组织化学在激素受体阳性、HER2过表达和TNBC亚型以及健康患者组织中得到证实。CAF-S4丰富的肿瘤中有更多的CD8+细胞和更少的Treg细胞，而CAF-S1的密度与CD45+细胞和TAMs的增加相关，但T细胞较少。这种与CD8+ T细胞的负相关性在TNBC中最为明显，可能是由于细胞因子如白细胞介素10（IL-10）分泌增加所致。成纤维细胞活化蛋白（FAP）+ CAF-S1可以促进Treg细胞的存活和分化，并增强其抑制效应T细胞的能力，主要是由于与CAF-S4亚群相比，B7-H3（也称为CD276）、CD73和二肽基肽酶4（DPP4）的表达增加。尽管TNBC中CAF-S1或CAF-S4亚型都很丰富，但两组之间的生存率似乎没有差异。鉴于CAF-S1亚群在促进免疫抑制中的作用，通过对来自未接受治疗的激素受体阳性和三阴性乳腺癌（TNBC）患者的FAP+成纤维细胞（CAF-S1）进行单细胞RNA测序（scRNA-seq），对这一群体进行了进一步的表征。这些数据集的聚类揭示了CAF-S1亚群的进一步多样性，具有以下表型和命名：ecm-myCAF、detox-iCAF、IL-iCAF、TGFβ-myCAF、wound-myCAF、IFNγ-iCAF、IFNαβ-myCAF和acto-myCAF。ecm-myCAF的存在与Treg细胞的浸润增加、表达PD1、CTLA4和带有免疫球蛋白和ITIM结构域的T细胞免疫受体（TIGIT）的CD4+ T细胞增加以及CD8+ T细胞减少相关，类似的观察结果也适用于表达CTLA4的CD4+ T细胞的TGFβ-myCAF。detox-iCAFs和IL-iCAFs的存在与CD8+ T细胞水平相关，而wound-myCAFs与T细胞的浸润相关，但与耗竭标志物和Treg细胞呈负相关。myCAFs与T细胞共培养导致Treg细胞上FOXP3、PD1和CTLA4的表达增加，可能通过活化T细胞的核因子（NFAT）和信号转导及转录激活因子（STAT）信号传导。这些发现表明，myCAFs特异性地与免疫抑制环境相关。

有趣的是，在TNBC中，反映iCAF富集的基因特征否定了TIL浸润的预后价值，iCAFs与T细胞功能障碍评分相关。而具有低iCAF丰度特征的患者如果拥有高TIL水平，则预后更好。这些iCAF可能通过增加CXC基序趋化因子配体12（CXCL12）来抑制免疫反应，CXCL12可以驱动Treg细胞的调节和募集。在TNBC的小鼠模型中，使用erdafitinib抑制成纤维细胞生长因子受体减少了CAF水平，并增加了T细胞的浸润和对ICB的反应。尽管CAFs在介导抗肿瘤免疫中的作用变得越来越明显，但需要进一步的表征以更好地理解不同CAF亚型与免疫TME之间的动态相互作用。

血管内皮是循环免疫细胞进入肿瘤微环境的入口。内皮细胞表达多种粘附分子和免疫调节物质。在反复出现的二分法中，内皮可以同时具有抑制和允许的作用。FAS配体（FASL）的表达是许多癌症（包括乳腺癌）中肿瘤相关内皮细胞的特征，但在正常组织中不存在，其作用是选择性地消除活化的效应CD8+ T细胞，同时保留Treg细胞。相反，称为高内皮小静脉的专门血管结构似乎是T细胞进入肿瘤的关键部位，并且与乳腺肿瘤中T细胞和B细胞浸润的增加以及预后改善有关。通过抗血管生成治疗使肿瘤血管正常化以缓解缺氧。在TME中改善免疫反应并提高治疗递送有效性，仍是一个潜在的治疗途径。免疫疗法与调节内皮生物学的疗法（如血管内皮生长因子信号传导抑制剂）相结合，在三阴性乳腺癌（TNBC）中正处于积极研究中。

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参考文献：Nat Rev Cancer. 2024 Jul 5. doi: 10.1038/s41568-024-00714-6. Towards targeting the breast cancer immune microenvironment.

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