为什么癌症免疫疗法仅对一些癌症有效？因为从研发到用法都错了

小五

来源:觅健 2024-07-23 09:30:41

244阅读

关键词：免疫治疗临床试验

原创扎巴聊癌一分钟 2024年07月10日 13:27 北京 5人听过

▲点击上方的聊癌一分钟，关注公众号

决定一个癌症患者生存期和生存质量的原因有很多，而患者家属的因素占了一大部分。人们常认为在治疗的过程中，医生占主导地位。其实家属才是治疗过程中真正的主角，因为绝大部分的选择和决定权在家属手里（甚至不在患者手里）。患者家属不需要做到多么出色，哪怕仅仅是做到及格，也许就能延长亲人的生存期，提高生存质量，甚至挽救我们的亲人生命。更多内容请点击：【如何做一个合格的癌症患者家属】

主流医学说的免疫治疗是很狭义的，早期是指免疫因子治疗（比如干扰素、白介素等）或者免疫细胞治疗（比如CIK，TILs等）。后来主要指两类获批上市的治疗：一个是以CAR-T为代表的细胞治疗，另一个是以PD-1为代表的免疫检查点抑制剂（ICI）治疗。CAR-T说白了还是直接针对肿瘤的人为杀伤手段，本质思路上跟传统治疗没什么区别，只不过是披上了T细胞的外衣。CAR-T最大限制有两个：1）需要所有肿瘤细胞都表达某个特定抗原，而不是只有一部分表达。因为那样就是天生耐药了。2）为了能够使得输入体内的CAR-T细胞生存并扩增，需要把之前存在于体内的大部分T细胞清除掉。这虽然不妨碍CAR-T细胞攻击靶点肿瘤细胞，但是会清除掉识别其他非靶点成分的抗肿瘤免疫，因而失去对其他非靶点细胞的控制。如果不计后果在天生耐药的病例中使用CAR-T治疗，就是短期对靶点细胞的有效控制和长期非靶点细胞对靶点细胞的取代和扩增。最终还是不能控制整体病情。由于几乎所有的实体瘤都不具备这种特定的抗原，在所有的肿瘤细胞上都表达而正常细胞不表达，所以实际上所有的病例都是天生耐药的组合。强行使用CAR-T的效果就是短期应答和长期失控。

而获得2018年诺贝尔医学奖的疫检查点抑制剂治疗（ICI治疗）虽然看起来高大上，但是数年来除了在很多临床试验中显示了明确的抗肿瘤和提高生存意义，在现实世界的临床环境中几乎看不到明确的生存期延长。在一份由美国药监局参与的肺癌晚期治疗大数据调查中发现免疫检查点抑制剂治疗的效果不要说超过传统的主流放化疗手段，甚至生存期都不如这些传统治疗长。为什么会是这样呢？为什么各项临床试验中效果很好，到了真实世界就不好了呢？探论【什么是探论】对此做过仔细探讨，结论是这类治疗可能高度有效，也可能高度有害（超进展，加速死亡），而现有的患者筛选标准精确度很低。那么无法区分获益或者受害患者的原因是什么？现在看来，是这类治疗的作用机理搞错了，至少是没搞清。关于CAT-T治疗和ICI治疗背后的深层机理和使用原则，我在这篇文章中有过详细的分析，有兴趣可以参考【从CAR-T和PD-1看“免疫治疗”背后的深层机理和使用原则】。下面我来说说免疫治疗有效率低的一些更深层的原因。

免疫治疗在临床上的用法有问题

免疫治疗跟传统治疗最根本的区别在于作用的对象变了。不管是CAR-T/TILs这类细胞治疗还是PD-1/CTLA-4这类抗体治疗，它们作用的对象都是人体的免疫系统，而不是肿瘤。这才是免疫治疗和传统的，直接针对肿瘤的手术、放化疗、靶向治疗的根本区别。因此真正意义上的免疫治疗必须要遵从免疫学规律，基于体内抗肿瘤免疫状态来设计治疗方案。从这个角度来说，当前所有的主流免疫治疗都不是真正意义上的免疫治疗，因为这些治疗方法或药物在使用中完全不顾患者自身的免疫状态。抗肿瘤的免疫与其他抗感染的免疫应答一样，都需要抗原的存在才能建立，而这个肿瘤抗原是一个个性化的存在，是由遗传基因的变异决定的。这就导致了每个患者的抗肿瘤免疫状态都不一样，是高度个性化的。因此从根本上来说免疫治疗的应用就必须因人而异，每个人的治疗方案包括用药的时机，频率，和剂量都不一样。再进一步，既然免疫治疗是针对人体免疫系统的，那么在使用上当然就不该根据癌种来区分，而是应该根据患者来分（所以这个问题其实应该换个角度来问：为什么癌症免疫治疗对大部分人无效？）。但目前的免疫治疗不是这么做的，还是像传统治疗一样，根据癌种，按照指南，做着千人一策的治疗。

除了不同患者的免疫状态不同，同一个患者在不同时期，体内的抗肿瘤免疫也会随着肿瘤负担和治疗方式而动态变化。而当今这些针对免疫系统设计的治疗和药物在使用中却从不关注免疫的变化，无论是治疗手段的开发者（药厂）还是使用者（医生），都还在紧盯着肿瘤并按照传统的TNM分布来制定治疗时机和方案。比如像靶向药那样单纯的以杀伤减负为目的CAR-T，再比如像化疗那样定期连续给药的PD-1，因此这些治疗方法在本质上（思维模式上）还是传统治疗。

免疫治疗研究和转化方式有问题

肿瘤免疫学在临床前研究阶段全部都是在动物模型中完成的，包括对机理和疗效的研究。然而，这些临床前研究的“转化”，几乎都不能在临床试验的癌症患者中显示出相同效果。真正的原因不是小鼠和人之间的差异。事实上，它们的免疫系统和肿瘤行为非常接近，而是因为在转化的方式中存在巨大的误区：在临床前研究中，每一个动物模型只相当于一个患者个体。不管实验中每组使用多少只动物，都只能相当于人体中的一个患者。就从来没有类似于人体临床试验的那种多个体动物模型研究，换句话说，要代表同一组中的100个不同患者，就要用100个不同的动物模型，这是不可能的。因此，基于小鼠模型的研究结果只是对个体有效。如果对一名跟小鼠模型具有相似特征的癌症患者进行治疗，这种转化就会正常工作。但如果把这种个性化的发现不加区分地应用于抗肿瘤免疫状态有巨大差异的一组人群，这种转化就一定会失败。以早期的淋巴细胞回输（TIL）治疗为例，当不加区别地应用于癌症患者时，它在大多数患者中失败了。原因是来自随机患者的TILs在体外不能扩增或扩增出来的群体是不相关的T细胞，对他们的肿瘤没有特异性。只有那些与最初开发TIL治疗的动物肿瘤模型具有相同的强共存免疫的个体，才能提供足够的TIL用于体外扩增。而在这类患者中，成功的几率要高得多。只要转化是针对合适的癌症患者，将成功的研究从单个动物模型转移到人类模型就没有错。

现在主流医学的研究一直认为自己是上帝，想“创造”用免疫来治疗肿瘤的办法。源于这个心态，主流在癌症治疗上总是处在“开发”和“创造”的状态，而实际上肿瘤从发生发展到最后导致宿主的死亡都和免疫紧密相关。实际上免疫在我们每个人身上都帮助我们避免了一次又一次肿瘤的厄运。自然发生的抗肿瘤免疫是十分强大的，也往往可能是最有效的。但是主流没有认识到（不想去认识）很多（大多数）病人身上自然发生的抗肿瘤免疫应答。他们的心态是：如果没看见（无法直接测量），又不是我们发明的，那就是就不存在了。他们最有力的论据就是：如果抗肿瘤免疫存在，为什么还会出现癌症？所以只要肿瘤长出来了，就一定是没有抗肿瘤免疫（否则早就消灭在萌芽状态之中了）。所以他们会花费更多的精力去寻找到底肿瘤是怎么把免疫搞垮的，而不是去证实很多情况下免疫是存在的，可以利用的，已经成功利用的（比如免疫在防止手术后复发中的关键作用）。最后的结果是主流赋予了肿瘤太多的“智慧”，并经常感叹自愧不如。

【关于探论】

“探论”是一个癌症个体化治疗的指导性理论和实践体系，一个经过维度提升的个性化治疗指南，一个可用于临床治疗指导的实时导航系统。更多内容请参考合集【探论】

上一篇：见天地，见众生，见自己

下一篇：今天被摩托车撞了

参与评论