谈谈EGFR三代药物耐药后的靶向方案选择

1、出现新的MET基因扩增或MET基因14号外显子跳读（比例15%-20%）

这种情况下可以考虑原来用的EGFR三代药物联合MET基因对应靶向药物，比如克唑替尼、卡马替尼、赛沃替尼、特伯替尼、伯瑞替尼、卡博替尼、梅沙替尼等等。一般也是从前面几个MET的1型抑制剂开始用。

2、在原来EGFR基础上，出现EGFR基因本身相关的突变

a、最常见的是C797S（比例10%-20%）

若同时没有T790M突变，相对来说会简单些，比如单纯的EGFR 19缺失或EGFR L858R联合C797S共同突变，可以考虑一代或二代的药物如：吉非替尼、厄洛替尼、达克替尼等，目前这种情况三代联合一代或者二代是否用药时间会更长些暂时还没有比较数据，当然联合可能时间会延长些，不过副作用应该也会大些。

b、若同时合并了T790M突变，相对会复杂些了，这里面包含T790M和C797S顺式突变（两个突变在同一条DNA链上）和T790M和C797S反式突变（两个突变在同源的两条DNA链上），若是T790M和C797S顺式突变，目前研究中看到效果相对好点的方案是：西妥昔单抗+布格替尼、BLU-945、三代+布格替尼等。若是T790M和C797S反式突变，目前研究中效果较好的方案是：EGFR三代+EGFR一代。

c、出现新的如L718Q、S768I、L718V、G724S等EGFR稀有突变（1%-3%）

这种情况可以考虑原来用的EGFR三代药物联合二代药物如阿法替尼、达克替尼。当然如果T790M丢失或者本来就没有T790M，只有EGFR 19缺失或EGFR L585R联合稀有突变，也可以尝试单药二代药物。另外注意，出现的具体稀有突变的种类，最好找懂的朋友查一下数据库及相关文献，确认一下相关药物的敏感性再做打算。

关于EGFR基因扩增目前有报告说是导致EGFR靶向药物耐药的基因变异之一，但是也有报告说合并扩增的EGFR敏感突变靶向药物效果更佳。平时观察，我发现EGFR扩增既有可能单纯出现（即野生的EGFR基因扩增），也可能出现和EGFR敏感突变重叠（即敏感的EGFR基因发生了扩增），前者可能和耐药的相关性更多，后者不一定会导致耐药。

另外继发出现EGFR 20号外显子插入导致奥希替尼耐药，这个在文献中提到过，实际案例中貌似没见过（碰到的朋友可以联系我，我们讨论一下），当然如果有应该也是20后插，莫博替尼（TAK-788）、Amivantamab（JNJ6372）、波奇替尼、CLN-081(TAS6417)等可以尝试。

3、出现KRAS基因致病性变异

a、KRAS基因G12C突变，可以在原来靶向基础上联合Sotorasib（AMG 510）、Adagrasib(MRTX849) ；

b、KRAS基因其他突变如：G12A、G12V、G12D、G13C、G13D等，可以尝试联合曲美替尼/司美替尼+哌博西利（不过有效率有限）；

KRAS基因扩增目前没有合适的药物压制，曲美替尼效果可能也不怎么好。

4、出现erbb2（her2扩增）或20外显子插入，尝试联合TDM1、T-DXd、阿法替尼、吡咯替尼、奈拉替尼、莫博替尼等

5、出现Braf V600E突变，最近碰见了几个EGFR基因耐药后出现该突变的朋友，理论上来说联合达拉非尼+曲美替尼或者联合维莫非尼效果应该还可以，就是对于部分朋友来说联合的副作用可能会较大。

6、出现RET基因融合，相对来说EGFR耐药后RET基因融合不是很常见，不过也是有的，此后联合普拉替尼（BLU-667）、塞尔帕替尼（LOXO292、卡博替尼、凡德他尼等是可以考虑的。

7、出现NTRK基因融合，也不常见，不过也碰见几例，可以联合拉罗替尼、恩曲替尼等。

8、出现ROS1基因融合，不常见，可以联合克唑替尼、恩曲替尼、塞瑞替尼、劳拉替尼等。

9、出现ALK基因融合，也不算多见，可以联合ALK的抑制剂克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、布格替尼等。

10、出现FGFR1/2/3基因融合或扩增，不算常见，可以尝试联合厄达替尼、培米替尼等，也有尝试联合尼达尼布、仑伐替尼的，不过效果可能没有前两个好。

11、CDK4和CDK6扩增这两个其实算比较常见了，联合哌博西利、阿贝西利、瑞波西利等抑制剂，据病友反馈，效果是有一些的，不过整体持久性一般。

12、合并BRCA1/BRCA2致病性突变，有研究提示有BRCA1/BRCA2致病性突变的实体瘤，原方案联合PARP抑制剂（如奥拉帕利）有助于疾病的控制。

13、NRAS基因突变，这个比较少，可以尝试联合曲美替尼、比美替尼、司美替尼等。

14、继发的RB1+TP53基因功能丧失性变异，大部分该情况会发生小细胞转化（可以考虑做组织病理验证转小），若实在没有组织，采血查神经元特异性烯醇化酶（NSE）和胃泌素释放肽前体（ProGRP）是否超标很多，一般考虑原EGFR靶向药联合EP方案化疗，不过不知道是观察数量有限导致的偏差还是事实，我见过用EP方案注射化疗的好像没有联合口服依托泊苷胶囊来得有效持久，我碰到的朋友中用的最持久的方案是奥希替尼+依托泊苷胶囊+安罗替尼，但是副作用是可想而知的。也有以上方案无效，有转而上免疫治疗的。

15、YES1基因扩增，在EGFR三代靶向药物耐后不多见，有相关该突变报道联合达沙替尼具有一定疗效。

16、Pik3ca基因致病性突变（如E542K、E545K、H1047L），该基因与EGFR靶向药物耐药的相关性众说纷纭，但始终没能被验证，关于该基因对应的Pi3K抑制剂在肺里面的疗效研究，始终没有看见阳性的结果，因此，肺癌中出现Pik3ca基因突变暂时也不怎么推荐联合相关抑制剂。

17、CCND1、FGF3、FGF4、FGF19，这个组合经常在肺腺癌EGFR靶向药物后线耐药中看见，有相关研究提示联合抗血管药物如索拉菲尼、仑伐替尼可能有一定疗效。

以上对EGFR基因常见三代药物耐药之后的靶向或者靶向联合方案进行了简单举例，实际上的耐药机制种类要比这复杂得多，包括发生可能表达层面的耐药等，写的有不周到的地方可以在文章底下私信本人进行讨论。当然碰到具体的治疗这块，我们还是依据指南推荐的方案进行合理选择，实在没有更好选择了再从其他文献证据寻找治疗的方案。