肿瘤浸润淋巴细胞在乳腺癌临床治疗中的意义

原创 乳2朱明智 乳2朱明智 2023-04-29 13:39 发表于河北

郑大一乳2朱明智

最近有同学问到肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocytes,TILs）在乳腺癌治疗当中的意义，不得不说这类同学绝对是好学的同学，我们就来分享一下这部分的内容。再说这个问题之前，我们不得不回顾一下乳腺癌治疗的历史。在过去的乳腺癌治疗当中，不论是手术，化疗，放疗以及内分泌治疗和靶向治疗（不含免疫治疗）等，都是以杀伤乳腺癌肿瘤细胞为治疗目的。在这么久的乳腺癌治疗历史过程中，似乎忽视了一个非常重要的存在，那就是我们的免疫力。这个我们出生自带的天然系统（免疫力、抵抗力）是否能够帮助我们对肿瘤产生抑制作用且帮助我们战胜肿瘤。也许现代医学对免疫细胞在肿瘤周围浸润的研究（肿瘤微环境）可能我们会帮我们打开另一条治疗思路。

免疫细胞在我们身体当中有很多种，它包括淋巴细胞和各种吞噬细胞，也包括能识别抗原产生抗体的淋巴细胞等等。其中T淋巴细胞和B淋巴细胞是我们体内常见的淋巴细胞，除此之外还有K细胞以及NK淋巴细胞等等。他们共同参与我们体内的各种免疫反应以及抗肿瘤作用。

其实在既往的研究当中，肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocytes,TILs），特别是抗肿瘤1型淋巴细胞的浸润，已经预测了许多不同肿瘤类型的预后，比如结肠癌，卵巢癌，肺癌以及我们今天要说的乳腺癌等等。但是在历史的研究当中，乳腺癌并不认为具有免疫活性，特别是与黑色素瘤等肿瘤相比，乳腺癌免疫活性显得极差。随着近期研究的不断深入，我们发现淋巴细胞在乳腺癌当中的浸润也有着不同寻常的意义。尤其是在预测三阴性乳腺癌化疗反应和临床预后当中，淋巴细胞浸润的发生率越高，其化疗的反应性越好，预后也相对越好。

来自《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上的一片综述文献（DOI 10.1186/s40425-016-0165-6）显示，肿瘤浸润淋巴细胞在介导所有亚型乳腺癌的化疗反应和改善临床预后中都发挥的重要的作用。

其中三阴性乳腺癌发生超过50%的淋巴细胞浸润的可能性最大，而超过50%的淋巴细胞浸润的乳腺癌被称之为淋巴细胞为主的乳腺癌。在三阴性乳腺癌中，肿瘤浸润淋巴细胞每增加10%，生存获益就能上一个台阶（患者就能显著获得更大的生存获益），同时其浸润率越高，其对化疗的反应性越好。这对我们平时的临床治疗来说，这就是预测是三阴性乳腺癌新辅助化疗效果以及生存预后的绝佳指标。

刚才虽然提到肿瘤浸润淋巴细胞越高，乳腺癌肿瘤对化疗的反应性以及预后就越好，这是针对三阴性乳腺癌的规律，但也有特殊情况。比如大多数HER-2阳性乳腺癌的免疫细胞浸润水平就与三阴性乳腺癌相似，但是HER-2阳性乳腺癌的肿瘤浸润淋巴细胞的存在，并没有显示出与三阴性乳腺癌相同的生存获益。

对于HER-2阳性乳腺癌的患者来说，它也有它自己的特点。比如1型T细胞，无论是TBET+肿瘤浸润增加，还是外周血中1型HER2特异性CD4+T细胞增加，都与HER-2阳性的乳腺癌拥有更好的预后相关。

激素受体阳性且HER2阴性肿瘤往往肿瘤淋巴细胞浸润的最少，它是唯一一个FOXP3调节性T细胞浸润增加后，预后反而较差的乳腺癌亚型。

值得注意的是，所有乳腺癌亚型都有低、中、高TIL浸润。高TILs的肿瘤也可能有PD-L1表达的增加，这可能是三阴性乳腺癌似乎对免疫检查点抑制剂（PD-1）治疗表现出最强大的临床反应的原因，但还需要进一步的研究。另一方面，治疗前免疫浸润水平中等或低的肿瘤可能受益于可能增加TIL的干预，特别是1型T细胞。这些干预措施包括特定类型的细胞毒性化疗、放疗或疫苗治疗等等。

因此，对TIL和特定TIL人群的系统评估可以指导乳腺癌的预后和调整最适合个人治疗的治疗方式。所以，在2023年CSCO中再次强调了肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocytes,TILs）在乳腺癌治疗当中的意义，同时也建议大家对该指标进行评估，尤其是三阴性乳腺癌以及HER-2阳性乳腺癌。