中国肿瘤患者膳食营养白皮书19（免疫代谢调节治疗）

来源:觅健 2023-04-09 11:51:29

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关键词：吉西他滨III期

(三) 脂肪代谢调节治疗

恶液质患者脂类代谢特点主要表现为：内源性脂肪氧化分解增加，外源性脂肪利用下降，血浆甘油三酯和血浆脂蛋白升高。研究发现，脂肪分解增加的机制与肿瘤细胞释放脂肪动员因子相关。肿瘤细胞介导宿主细胞释放肿瘤坏死因子(TNF-α)，导致激素等内分泌功能紊乱，激活脂肪组织中激素敏感脂肪酶(HSL)，导致脂肪分解。此外，肿瘤恶液质患者体内棕色脂肪组织激活(BAT)，线粒体水平的氧化磷酸化与 ATP 合成解耦连和能量无效释放，最终骨骼肌水解伴随脂肪分解，导致肌肉及脂肪储备减少。

针对肿瘤患者脂代谢特点的营养调节治疗包括调整脂肪供能比及选择合适的脂肪。根据 ESPEN 指南，对于存在胰岛素抵抗的患者，营养支持可酌情考虑提高脂肪的供能比，糖:脂供能比可以从70%:30%，调整至50%:50%，并根据机体脂肪肠道及代谢耐受情况进行调整。

脂肪酸种类的选择可以根据脂肪酸与炎症的关系，建议选择抑制炎症的ω-3脂肪酸及中性脂肪酸ω-9脂肪酸。其中，ω-3脂肪酸是一种多不饱和长链脂肪酸，包括二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，在油性鱼类中含量相对较高。动物实验及流行病学研究发现，经常食用深海鱼及其他海产品的人群，乳腺癌及前列腺癌、结肠癌的风险明显降低。大量研究显示，补充鱼油(包括EPA和DHA)可减少癌症患者的炎症反应，炎症标志物(IL-1、IL-6或IL-8)，降低静息能量消耗，并对于食欲、能量摄入、瘦体重和/或体力活动方面有一定改善作用。机制与ω-3脂肪酸改变细胞膜的结构和功能，抵抗环氧合酶-2(COX-2)的炎症作用，阻碍蛋白质水解有关。临床研究显示，口服补充ω-3脂肪酸可改善胰腺癌患者的食欲，增加瘦体重，改善体能，且鱼油联合营养支持效果更好。富含EPA的高蛋白口服营养补充剂比较等热量对照补充剂，可能有助于在更大程度上改善体重和肌肉质量。Fearon在一项随机临床试验的治疗组中提出ω-3脂肪酸对于预防肿瘤恶液质患者肌肉萎缩的剂量反应关系，该研究表明，在营养相关终点的临床益处方面，EPA至少需要2g/天。鉴于大部分临床研究显示了营养支持的益处、比较可靠的作用机制及较轻的不良反应，ESPEN 指南推荐将鱼油( ω-3 脂肪酸) 用于肿瘤恶液质患者，可单独服用作为液体营养补充剂的一部分。近期研究显示，高纯度鱼油静脉给药可以给予更高的剂量，消除口服给药的副作用，并允许快速吸收进入细胞膜。随机III期试验显示，静脉ω-3脂肪酸结合吉西他滨显示利于改善晚期胰腺癌患者生命质量。但是，由于研究结果异质性较大，鱼油的常规应用仍需大样本随机对照研究提供更多的依据。

研究显示，增加脂肪供能比的同时补充肉碱，可作为载体将长链脂肪酸带入线粒体参与β氧化，显著改善肿瘤患者疲劳感，提高肿瘤患者生活质量。肉碱是一种双肽，可以从食物中获得，也可以通过赖氨酸的转化而形成，传统上在运动人群中被用作一种能源补充剂。癌症恶液质患者由于食物摄入减少、内源性肉碱生成不足和尿排泄增加而导致血浆肉碱缺乏的风险增加。肉碱改善恶液质的机制包括促进蛋白质合成、抑制蛋白质分解、抗氧化抗炎、保护线粒体功能等作用。在一项随机双盲试验中，例晚期胰腺癌患者接受4g肉碱或安慰剂治疗12周，肉碱组体细胞质量显著高于对照组(P=0.013，未报告身体成分值)。另一项研究发现，72名晚期胰腺癌患者服用左旋肉碱后，体重指数(BMI) 增加了3.4±1.4%；对照组的BMI下降。左旋肉碱组的总生存率也有增加的趋势，住院时间也有减少。当12名癌症患者(混合肿瘤类型，三期和四期)服用6g左旋肉碱后，4周内瘦体重增加(38.0±7.4至40.4±8.6kgP<0.05)。但因为多数研究人群样本小，持续时间短，因此，肉碱作为预防或减轻肌肉减少症的常规推荐还需要更多证据。

(四) 维生素及微量元素治疗

营养不良的肿瘤患者，如饮食摄入较平时减少1/3以上超过10天，加上治疗的副作用，如呕吐或腹泻，宏量营养素及微量营养素常常同时缺乏。部分研究显示，肿瘤患者维生素A和E水平下降，其他令人关注的营养素包括B族维生素、维生素C、锌和硒等。

微量营养素参与养素代谢，较长时间缺乏同样会影响患者的免疫力及生理功能，包括伤口愈合，胃肠动力，粘膜修复等。因此，ESPEN指南建议，对于营养不良的肿瘤患者不仅需要补充宏量营养素，建议同时补充多种维生素多种矿物质补充剂。指南关于微量营养素的补充建议如下：

饮食摄入不足或受限的情况下，应使用生理剂量的多种维生素及矿物质的补充剂，同样适用于放化疗患者。
一般情况下，应避免使用单一大剂量的微量营养素，特例是维生素D(建议1600iu-2000iu)及维生素B1(建议大于75倍RDA)；
改善伤口愈合，推荐每天微量营养素供给量维生素C500mg-2000mg，维生素B610-15mg，叶酸0.4-1mg；锌：4-10mg。
改善食欲及消化不良每天补充维生素B130mg，每日三次。
明确某种营养素缺乏的患者可以在主管医师或营养师指导下进行个体化补充。

(五) 厌食等相关症状的药物治疗

症状是导致患者体重减轻的重要原因，症状管理是肿瘤恶液质管理的重要环节。影响食欲的症状包括但不限于厌食、恶心、呕吐、早饱、腹胀、便秘、疼痛、焦虑、抑郁和失眠问题。这些问题应根据症状管理的临床指南进行治疗。对于恶心/呕吐或胃排空延迟的治疗，可以采用止吐或促动力药物治疗；对疼痛和抑郁症状的治疗也应采用止痛药或心理疗法治疗。其中，厌食导致的进食减少，是影响恶液质患者进食的重要因素，应给予重点干预。临床上常用于促进或间接改善食欲的药物包括孕激素类药物，如醋酸甲地孕酮，及促进胃肠动力药，如甲氧氯普胺(胃复安)、莫沙必利等，应在考虑到其副作用并权衡利弊的情况下指导患者合理使用。其中，醋酸甲地孕酮是目前被各国肿瘤营养指南推荐用于肿瘤恶液质相关食欲不振的首选药。

(六) 肠道微生态调节治疗

生命在进化过程中，一些微生物发展并创造了宿主和微生物之间的共生互惠关系。近年来越来越多的研究表明，肠道微生物菌群作为一种内分泌器官，具有调节免疫、炎症、代谢等作用，在包括癌症在内的人类慢性疾病的预防及治疗中发挥着重要的作用。微生物群影响癌症发展的机制与其对机体慢性炎症的调节或对免疫细胞的直接影响有关。目前的研究显示，肠道微生物群可以通过调节肠粘膜免疫细胞功能影响机体免疫力，其产生的代谢产物还可以通过肠脑轴影响中枢神经系统，进而影响食欲、情绪及肌肉细胞的能量消耗。有趣的是，最新研究发现，肠道益生菌对PD-1类免疫疗法是否起效可能起到决定性作用，即肠道菌群多样性好的人群较菌群单一的肿瘤人群生存期明显延长。好的菌群可以增强免疫治疗的疗效，反之，则没有效果。但是，益生菌干预有效的研究大多和健康人的粪菌移植有关，补充一种或几种大剂量的益生菌效果常常不理想，个别研究还发现补充的益生菌还可能影响抗生素性腹泻患者自身正常菌群的恢复，导致正常微生态失衡。因此，目前不推荐盲目补充单一的益生菌。

大量研究显示，某些碳水化合物，如低聚糖和膳食纤维对肠道微生态及免疫力有调节作用，机制可能与短链脂肪酸SCFAs(包括乙酸、丙酸和丁酸)有关。一项研究表明，丁酸是肠道微生物群分解纤维的过程中产生的一种重要发酵终产物，SCFAs可控制人类树突状细胞成熟，由于树突状细胞被认为是免疫系统的“守门人”，因此，对于调节机体免疫内稳态具有关键作用。这可能是植物性为主的饮食模式对免疫功能产生影响的潜在机制。此外，膳食纤维以及SCFAs能够激活抗炎细胞因子(IL- 10 和 IL-22)的产生，一些乳酸杆菌、双歧杆菌菌株对病原微生物及炎症也有一定抑制作用，并能通过产生一氧化氮降低癌症风险，对癌细胞也有直接的细胞毒作用。

总之，微生物群的多样性在免疫系统的成熟、发育和功能中起着至关重要的作用。了解如何最好地控制微生物群，从而控制人类免疫系统及其失调，或控制共生状态下的后生生物效应，是开发新的益生菌补充剂和癌症免疫疗法相结合的一个重要机会。至于吃什么东西能增加肠道菌群多样性？目前的答案是平衡膳食和多样化饮食，才能培养出多样化的菌群和平衡强大的免疫系统。而哪些益生菌和临床结局相关？肠道菌群通过何种机制影响预后？如何根据地理或个体特异性合理补充益生菌都是有待研究的课题。

(七) 氧化损伤调节治疗

氧化损伤是指机体在遭受各种代谢和环境的有害刺激时，体内高活性分子如活性氧自由基和非自由基活性氧产生过多，即过氧化物超出细胞抗氧化能力，机体氧化和抗氧化系统失衡，从而导致组织损伤的病理生理过程。1956 年英国学者Harmna首次提出自由基衰老学说，认为自由基攻击生命大分子造成组织细胞损伤，是引起机体衰老的根本原因，也是诱发肿瘤等恶性疾病的重要起因。近期研究也证实，自由基及活性氧衍生的羟基自由基、亚硝酸阴离子活性氧等可引起细胞染色体损伤，导致细胞癌变。现有的研究表明，氧化损伤也与恶液质的发生和发展相关，动物实验显示，TNF-α促进体内自由基及IL-6升高，引起肌肉分解。

引起自由基增加的因素有多种，包括暴晒、环境污染、吸烟、肥胖、红肉摄入过多、放化疗、药物、炎症等。而机体存在两大类抗氧化系统，一类是酶抗氧化系统，包括超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)等；另一类是非酶抗氧化系统，包括维生素C、维生素E、谷胱甘肽、褪黑素、α-硫辛酸、类胡萝卜素、微量元素铜、锌、硒(Se)等。人类不可避免地暴露于来自于外界因素(如 UV)以及细胞内有氧代谢所产生的活性氧(reactive oxygen species, ROS)，正常情况下，机体的抗氧化酶系统具有强大的清除氧自由基的作用，并能阻断自由基链式反应，从而使体内的氧化还原反应保持一种动态平衡。线粒体既是体内产生自由基的场所，也是细胞抗氧化的重要器官，机体90%的氧气都在线粒体被消耗，其抗氧化能力来自于糖、蛋白和脂肪这些能量物质提供的电子。如果没有线粒体内营养代谢提供的电子，并有催化还原反应酶参与，抗氧化营养素的抗氧化能力只能是空中楼阁。由于肿瘤患者常伴随炎症状态及线粒体功能异常，导致机体氧自由基过度产生及清除下降，从而诱导恶液质发生。因此，预防抗氧化损伤的可行方法有两大类，一是通过平衡膳食补充足量的抗氧化营养素，维持自身抗氧化系统的正常运转。二是减少自由基的产生，包括健康饮食、规律运动、维持健康体重、戒烟限酒等。有研究发现，给恶液质患者补充抗氧化维生素，可以降低炎症细胞因子，改善食欲，增加去脂体重。

需要澄清的是，自由基是把双刃剑，自由基本身具有重要的生物学作用，既是细胞实现功能的基础，也是导致细胞损伤的重要原因。ROS 在抗肿瘤中有“两面性”，少量 ROS 是调控细胞正常生理活动的重要信号分子，高水平 ROS 则会作用于包括 DNA 在内的生物大分子，致其损伤，破坏其功能，增加肿瘤发生风险，如果ROS不断积累，超过死亡阈值，则会导致细胞凋亡。放射治疗以及很多化疗药物均可通过促进ROS过度累积的方式发挥其杀伤肿瘤细胞的作用。由于活性氧(ROS)能加速肿瘤细胞死亡。所以在临床上，也就渐渐出现了通过提高ROS水平诱导肿瘤细胞凋亡的化疗药物。所以，抗氧化营养素是否会影响放化疗的疗效是一个有争议的话题。最近研究显示，抗氧化治疗对免疫反应存在有益影响。由于免疫功能的正常维持需要许多营养物质，如各种必须氨基酸、脂肪酸、叶酸、维生素A 、B6 、B12 、C和E，也需要如铜、铁、锌、镁和硒等微量元素。缺乏任何一种营养成分都会导致免疫功能下降，补充缺乏的营养成分能提高人和动物的免疫功能。而这些微量营养素中，许多都具有抗氧化作用，如维生素 C 和谷胱甘肽不仅表现出抗氧化作用，也表现出免疫增强效应，对自身免疫疾病如类风湿关节炎等也有一定治疗作用。然而，最新研究显示，在化疗之前和化疗间期服用高剂量抗氧化剂(维生素A，C，E和类胡萝卜素和辅酶Q10)的患者，乳腺癌复发的可能性增加41％，死亡风险小幅度增加40%。因此，指南建议健康人及肿瘤手术及放化疗患者尽量从食物中获取维生素、矿物质和抗氧化剂，不建议放化疗患者常规补充单一大剂量的抗氧化营养素。

总之，抗氧化调节治疗就是围绕如何捕获和中和组织细胞内活性氧的治疗策略。但是，由于氧化应激对恶液质影响的机制不明确，相应抗氧化补充的研究比较少，需要更多研究来证实。肿瘤患者无论是围治疗期还是康复期应保持健康均衡的饮食，满足机体对多种必需营养素的需求。营养不良的患者应在营养专业人员指导下进行营养治疗。

(八) 药理营养素治疗

药理营养素指在急慢性炎症状态下，具有调节机体炎症状态、调节代谢及免疫功能、维护肠黏膜屏障与影响内分泌功能等特殊作用的营养素，如ω-3脂肪酸、乳清蛋白、亮氨酸、精氨酸、谷氨酰胺等蛋白质、肽类及氨基酸类、大剂量维生素及微量元素、纤维素及某些植物化学物等。药理营养素研究已有几十年，近年来，药理营养素因其在肿瘤恶液质等患者代谢调节治疗方面的特殊作用，已成为癌症及恶液质治疗的研究热点。部分药理营养素治疗方法在动物研究及部分随机临床研究中已取得初步成效。

研究显示，多种药理营养素联合治疗效果好于单独应用某种营养素的效果。其中ω-3多不饱和脂肪酸、谷氨酰胺、亮氨酸及其代谢产物、左卡尼汀、维生素D等药理营养素，结合运动、心理疗法等多种手段，对于改善患者食欲、减少肌肉丢失等方面的临床效果明显好过单一的营养支持或药物治疗。一项随机对照研究中，32例恶液质晚期实体瘤(IV期)患者来自多种癌症，如结肠癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌和其他癌症。May等。测试了β-羟基-β-甲基丁酸酯(HMB)、精氨酸和谷氨酰胺的组合，与placebo相比，4周后瘦体重(LBM)增加、情绪改善、虚弱程度减轻和血液学参数改善，显示出整体效益(表3)。然而，在472例晚期肺癌和其他癌症患者中，添加 HMB、谷氨酰胺和精氨酸的混合物或等氮、等热量对照。两组患者8周的LBM无统计学差异。在另一个对照试验中，332名患者被随机分为 5 个治疗组，比较了甲孕酮、二十碳五烯酸、肉碱，并将沙利度胺与四种物质联合应用于第五臂。通过对治疗前至治疗后变化的分析表明，LBM明显增加，而静息能量消耗在联合臂中减少。两项关于癌症恶液质的研究已经确定了营养方式，如抗氧化剂补充、L-肉碱、或与 EPA 结合的营养补充塞来昔布和醋酸甲羟孕酮等药物可改善肌肉减少。在一项随机安慰剂对照试验中，使用塞来昔布、Lcarnitine、姜黄素和乳铁蛋白的联合多目标方法，能够改善恶液质的营养和免疫代谢改变，改善患者的生活质量和癌症相关贫血的纠正。

总之，由于研究样本量小及肿瘤代谢异质性等原因，药理营养素治疗的临床常规应用仍需更多研究证据。

(九) 运动等多种手段联合治疗

癌症恶液质的内在复杂性要求采取多方面的干预策略，针对恶液质的多种影响因素的多模式治疗方法是目前公认的最佳方法。多模式干预包括两种或两种以上旨在改善具体结果的模式，如营养疗法、运动疗法、药物及心理治疗等。在目前的临床实践中，多模式恶液质治疗是通过协作来实现的，涉及到一个多学科的医疗专业人员团队以及患者及其家属。多模式治疗专业包括临床肿瘤学、临床营养和姑息治疗团队，以及专家转诊的可能性(例如，胃肠科医生)。一种指导个体化营养治疗的方法是对不同的促恶液质机制和病因进行评估和“排序”，如饮食摄入、肿瘤分泌因子、细胞因子、内分泌缺陷(如胰岛素抵抗或性腺机能减退症)，肿瘤合并症，药物治疗，心理社会因素或症状(如疼痛、抑郁) 等因素。然而，现有研究的这种多模式干预仍然是少数。

运动也是肿瘤恶液质多种模式治疗中的重要组成部分。有充分的文献证明，适量的有氧和抗阻运动可以减少肿瘤恶液质患者的炎症指标，增加蛋白质合成，改善癌症相关的疲劳。无论是否患有恶液质，运动计划都可以改善他们的生活质量。一项研究表明，锻炼计划(12 周：2-3组8-15次，最多7次常规锻炼) 对恶液质癌症(头颈部)患者有明显的益处。事实上，随着瘦体重增加 4.2%，肌肉力量和生活质量都得到了提高。同样，在同一类型的癌症中患者， McNeely等人。一项系统综述报告了对乳腺癌幸存者的有益影响。关于运动训练计划的抗炎作用机制，可能与减少促炎细胞因子(如TNF-α)和增加一种明确的抗炎细胞因子IL- 10来实现的。此外，炎症状态的降低伴随着氧化应激的减少。

肿瘤恶液质的治疗以增加瘦体重和功能活动、减少静息能量消耗和改善疲劳为目标。运动干预强度和时间应该根据患者的身体状况及时调整，以达到有氧和/或阻力训练的最佳生理适应。健康人抵抗运动后补充必需氨基酸和碳水化合物，肌肉蛋白质合成率比基线水平高145%，而仅仅运动增加41%，运动后有效剂量的蛋白质可能在15-20克左右，最好来自优质蛋白质来源(如蛋奶、瘦肉、大豆制品)。

另一个可能对癌症恶液质治疗有积极作用的关键因素是癌症患者恶液质状态的适当分期。任何营养/代谢/药理学支持都应该在疾病发生的早期，在严重的体重减轻之前开始，并在恶液质综合征的每个阶段应用适当的治疗。更多的研究也应该致力于寻找癌症恶液质的新生物标记物，如易于测量的早期和特定的肌肉消耗生物标记物。