靶向治疗耐药！未来还有治疗机会吗？ | 卵巢癌前沿资讯

前不久过去的“女神节”，不知道大家收到多少来自爱人、子女的惊喜？

对咱们卵巢癌女性而言，除了家人的关怀、朋友的关心，还有一件最挂心的事，那就是希望在下次复查体检的时候，一定要——“一切正常”。

可是，对高风险的卵巢癌患者来说，尤其是临床分期、病理级别较高的卵巢癌，复发是一把悬在头顶的剑，时时让我们为之“战栗”。

进入靶向治疗时代，以奥拉帕利、尼拉帕利等为代表的PARP靶向药，确实给我们的生活带来了极大的转机。

随着大规模临床研究的完成，人们逐渐发现，驱动基因阳性的患者，奥拉帕利能令疾病复发延迟一年多，半数以上的患者能够实现接近两年不复发的好成绩！

随着这项研究的完成，2020美国临床肿瘤学会（ASCO）确认了靶向治疗的远期效果，对于铂敏感且携带BRCA致病基因的患者，在化疗基础上，奥拉帕利实现了“里程碑式的”生存获益。

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话分两头，当PARP靶向药彻底改变了卵巢癌治疗格局的当下，另一些问题隐约的出现在我们面前，那就是：

• 靶向治疗一开始就无效怎么办？要放弃吗？
  

• 靶向治疗一开始效果明显，用着用着就耐药了怎么办？就只能继续化疗吗？
  

最近，美国德克萨斯大学圣安东尼健康科学中心的Eloïse Dray教授和同事们撰写的一篇综述文章，给出了一些新的治疗策略，这些策略将会在未来2到10年间逐渐走向临床，帮我们逐一解决靶向药耐药的难题。

今天的前沿资讯，我们就来看一看，未来医药会怎样将卵巢癌耐药“危机”变成“转机”！

肿瘤细胞并不是从来就有的，而是从机体正常细胞逐渐转化而来的。在这个过程中，细胞生命形式的遗传密码——也就是DNA分子中蕴含的基因发挥着重要作用。

要知道，我们身体的组成部分——细胞，每天都会受到各种有害因素影响，它们可以是紫外线这样的电离辐射，也可以是甲醛这类的化学物质，还有可能是各种病毒微生物的侵袭。

环境中的种种有害因素会让细胞的DNA变得不那么稳定，轻微的也许只是几个遗传密码的错配，严重的情况下还有可能出现DNA“断裂”。这些变化最终让细胞出现“基因变异”。

错配的基因如果没能及时复原，DNA分子就会通过细胞分裂的方式后传递给更多的细胞，这些后代细胞则会进一步将那些出错的基因“遗传”下去。

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出于大量增殖的需要，癌细胞的DNA复制速度和复制频率都非常高，DNA复制过程积累的错误也就越来越多，这本来会导致细胞死亡。由于细胞本来就存在不止一种错配修复机制，癌细胞天生就有牢牢“把控”其他修复通路的能力，于是不仅能耐受基因错误的累积，还大大增加了它们向周围“扩张”、侵袭的能力。

于是，“癌症”这个“魔鬼”诞生了！

正常细胞中，有几个参与修复DNA双链断裂的基因特别重要，它们是——BRCA1、BRCA2或PALB2。

这些基因修复DNA的办法被称作——“同源重组修复”。这种修复方法的保真度非常高，是正常哺乳动物细胞赖以存活的重要方式之一。

如果BRCA基因发生了突变，乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌以及胰腺癌发生的终生风险就会大大提高。其中，BRCA1突变携带者一生患卵巢癌的风险高达45-60%，BRCA2突变携带者一生患卵巢癌的风险是11-35%。

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虽然BRCA基因变异是肿瘤“危机”发生的原因，可它同时也是化疗和PARP靶向药发挥抗肿瘤作用的“转机”！

许多化疗药能直接破坏DNA的复制过程，让癌细胞累积的“错误”和“断裂”超出自身修复的能力，加速细胞“死亡”。

靶向药则走了另一条路，通过阻断肿瘤细胞赖以存活的“基因错配修复”机制，让“一条道走到黑”肿瘤完全失去“自我纠错”的能力，获得更好的肿瘤杀伤效果！其中，一种叫做“PARP修复”的机制，就是潜藏在有BRCA缺陷的肿瘤中非常关键的因素之一，PARP靶向治疗应运而生，成为卵巢癌领域应用最为广泛的靶向策略。

简单来说，化疗和靶向治疗，二者可谓相辅相成、相得益彰！

许多觅友在基因检测后没有得到“BRCA致病变异”阳性的结果，于是就对疾病治疗失去了信心，认为没有使用PARP靶向药的机会了。

这种靶向药在一开始使用时就没有疗效的情况，临床上一般叫做靶向药的“原发性耐药”，或称“天然耐药”。

但是，就三种最经典的PARP靶向药而言，即便没有“BRCA变异”的发生，依然能从临床试验的部分患者当中观察疗效。

这是怎么回事呢？

实际上，虽然BRCA1和BRCA2是家族遗传性癌症中最常见的基因变异，但它们并不是唯一的致癌基因。

除BRCA1/2以外，还有一些基因的致病变异会明显增加终身罹患癌症的风险，其中，ATM, PALB2, CHK2, BARD1, RAD51C这些基因和BRCA一样发挥着重要的“同源重组修复”作用，成为相关靶向治疗的“提示牌”。其中很多相关临床研究正在进行当中。

因此，即便没有BRCA变异，也要注意基因检测中其他“同源重组修复”相关基因的变异情况，或者直接检测基因组是否存在“同源重组修复缺陷”，也就是所谓的HRD。这些新发现很可能成为你将来走向康复的一盏“明灯”。

HRD检测能让PARP抑制剂敏感人群从20%扩大到占50%左右！这意味着：原先因BRCA变异阴性就对PARP抑制剂望而却步的患者，可以通过HRD检测“重拾”靶向药使用机会！[4]

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假如癌细胞的DNA修复通路全是完整的，也就说，既没有BRCA变异，也没有上面引述的其他“同源重组修复缺陷”（HRD）的话，就没办法好好利用PARP靶向药了吗？

这个问题，正成为卵巢癌前沿科技试图攻破的一个“马奇诺防线”。目前，至少有三种药物有望成为攻破这道“防线”的“阿登高地”。

一种治疗急性早幼粒细胞白血病的知名药物——反式维甲酸(ATRA)，被发现能够破坏BRCA分子的稳定因子[1-2]，让原本没有缺陷的肿瘤细胞BRCA分子“硬生生”出现缺陷。

在三阴性乳腺癌的体外研究中，反式维甲酸联合奥拉帕利已被证明具有诱导肿瘤细胞凋亡的作用，成功遏制了肿瘤生长。

另一种能够诱导癌细胞产生PARP抑制剂敏感性的药物是阿兰内酯（alantolactone），将阿兰内酯与奥拉帕利联合使用可以产生明显“互惠互利”作用[3]。

这一发现有可能扩大parp抑制剂治疗的癌症人群。两种药物的结合需要在临床试验中进一步评估。

一种在细胞周期中发挥调节作用的蛋白——CDK12，具有促进BRCA1基因表达的作用。

针对这一蛋白，人们设计了一种小分子靶向药——dinaciclib（迪那昔布）。目前发现，该药具有致敏PARP靶向药的作用。

在三阴乳腺癌细胞模型当中，无论是BRCA缺陷型还是无缺陷的野生型细胞，这种致敏作用都发生了[5]。目前，CDK12抑制剂和PARP靶向药联合应用的临床试验已经开始进行了（NCT01434316）。

有意思的是，CDK12基因是提示卵巢癌靶向治疗有效的生物标记物[6]，如果存在CDK12基因缺陷，PARP靶向药极有可能本身就是敏感有效的！目前的研究发现，CDK12基因的诊断意义不亚于BRCA1/2。作为BRCA变异阴性的患者，CDK12基因的表达情况将是另一个决定你能否使用PARP靶向药的“指针”。

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最后，小觅蜂要和大家谈一谈PARP靶向药耐药的问题。

随着PARP靶向药进入国家医保系统，越来越多的卵巢癌患者已经走上了“靶向康复之路”。

随着应用的普及，新的矛盾出现了。有的觅友在使用上靶向药以后，一开始确实效果明显，多次复查均没有出现进展，可随着用药时间延长，疾病还是出现了进展。

靶向药虽好，依然存在耐药复发的危险。

耐药以后，还有新的治疗方案吗？还是说，只能走回放化疗的“老路”？

我们刚才提到，CDK12抑制剂，可以致敏PARP抑制剂，像是给PARP靶向药“装备”上了一把“利剑”，通过这样的方式成功杀死那些具有“天然耐药性”的肿瘤细胞株。而用药之后的“继发耐药”问题，CDK12抑制剂也有类似的作用，相关临床研究已在进行中。

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随着对PARP靶向药耐药机制研究的深入，目前人们还开发了ATR靶向药、CDK1靶向药、PARG靶向药、BRD4靶向药等等。这些药物的临床研究都在按部就班的进行当中。小觅蜂会在以后的文章里做更详尽的介绍，欢迎大家持续关注相关话题。

所谓“兵来将挡水来土掩”，相信在不久的将来，即便现有的靶向治疗出现了耐药，依然有更多效果可观、服用便捷、价格低廉的药物“前赴后继”的进入视野，让耐药复发性卵巢癌彻底摆脱只能姑息放化疗的“魔咒”。