【转】青年委员和COLEMAN面对面 8月15日视频会议讨论部分实录

COLEMAN：

Professor,Ann Rife Cox Chair in Gynecology,

Departmentof Gynecologic Oncology and Reproductive Medicine, Division of    

Surgery,University of Texas MD Anderson Cancer Center

Boardof Directors, GOG Foundation, Inc, Philadelphia, PA

President,Society of Gynecologic Oncology (SGO), Chicago, IL, 2015 - 2016

Secretary-Treasurer,International Gynecologic Cancer Society (IGCS), Louisville, KY, 2014 - 2016

DeputyChair, Department of Gynecologic Oncology and Reproductive Medicine, TheUniversity of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, 2013 - 2016

ViceChair, Clinical Research, Department of Gynecologic Oncology and ReproductiveMedicine, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, 2010– 2018

Principal Investigator of ARIEL3，GOG213 and VELIA

 

1. 赵喜娃

一线化疗不含贝伐单抗，BRCAm患者一线维持治疗首选哪种PARPi或哪种方案?

When first-line chemotherapy does not include bevacizumab, which PARPi or whatregimen would you pick for BRCAm a s primary maintenance?

 

Coleman：应该首选哪种PARP抑制剂或其他方案，还是要看FDA如何去考虑这个问题的。对于BRCA突变患者，奥拉帕利和尼拉帕利均获得了批准，作为一线维持方案，我个人都用过。用药选择要看患者的方便和耐受。奥拉帕利bid，尼拉帕利QD，不良反应发生率都有报道，不仅要看有效性，更重要的是病人的耐受情况。现在我们主要看SOLO1 和PRIMA 的试验结果，根据这些临床试验，很难确定选哪个，从有效性看，没啥区别，要看医生自己的偏好。奥拉上市时间更久，大多数美国人喜欢用奥拉，是更成熟的药，患者出现的AE和耐药较低。

 

2. 杨琳琳

一线化疗联合贝伐单抗，BRCAm患者一线维持治疗首选哪种PARPi或哪种方案?

If bevacizumab was included for first-line chemotherapy, which PARPi or whatregimen would you pick for BRCAm patients as primary maintenance?

正如我们知道，在2020版 NCCN指南中，一线化疗可以联合贝伐，那么我们在维持治疗的时候，可以用奥拉尼拉和维拉，从经济学角度，您会推选哪种？

 

Coleman：这个和上个问题有点不同，患者之前用了贝伐，那么你说的对，奥拉帕利和尼拉帕利都能用于一线维持治疗，唯一有联合方案的III期试验是PAOLA-1试验。如果是我，之前用过贝伐，我会用奥拉帕利。目前也有尼拉联合贝伐的数据，但只在复发或很小型的一线维持临床试验。从安全性来说，尼拉帕利+贝伐现有数据也是可以的，但目前唯一真正有说服力是PAOLA-1，所以我选奥拉帕利。

 

3、宋坤

一线化疗不含贝伐单抗，BRCAw患者能否用贝伐单抗维持治疗?

If bevacizumab was included for first-line chemotherapy, can bevacizumab beused for BRCAw patients as primary maintenance?

 

Coleman：根据最新的2020 NCCN指南中，患者分为两类，一类是一线化疗联合贝伐的，另一种是一线化疗时没联合贝伐的。如果一线化疗时不联合贝伐，我们在后面维持治疗时，不建议用贝伐。一线化疗没有用贝伐的患者，从机制上来看，贝伐对BRCA-的患者有治疗的作用，我们为什么不在BRCA-的患者种加入贝伐呢？

GOG218中，没有化疗时不联合贝伐后来维持治疗又用贝伐单抗这个组。唯一抗血管生成药物的单臂的临床试验是帕唑帕尼，是唯一评估抗血管生成作为单药维持治疗的临床试验。这个试验中帕唑帕尼有6个月的PFS 延长，但OS无获益，尤其是在亚洲人群中。这个药的毒性较大。我也相信这个方案曾经被用过，但是现在没有一个很正式的临床试验证明是可以的。从一线维持方案来看，一开始化疗没联用贝伐，后面用贝伐，是没有证据的。但我个人认为是可以的。目前很多试验正在尝试抗血管生成作为单药治疗。但是有2点要考虑，保险不覆盖和抗血管生成的不良反应。

 

4、温灏

目前，“去化疗”非常流行，也做了很多研究，那么二次铂敏感复发的患者，这些患者已经接受过两线含铂化疗，NCCN指南推荐，此类患者可以首选靶向药物，如：奥拉帕利、卢卡帕利或尼拉帕利作为单药治疗，也可以选择含铂化疗+PARPi，那么这两种方案您更倾向于哪个方案？

 

Coleman：众所周知，目前都在讨论“去化疗时代”，这些患者已经接受过化疗，对于PSR的患者，治疗是用PARP抑制剂单药 还是化疗+PARP抑制剂，唯一的临床试验的是GY004（奥拉帕利vs 含铂化疗）。ASCO报道了研究结果，这个试验入组的是所有人群，这个试验中，单用PARP抑制剂不比含铂化疗更优，这和预期结果不一样，但对于BRCA+的患者来说，似乎PARP抑制剂比化疗要好，这个是有意义的。所以对于你这个问题，是要看单药PARPi 还是化疗+PARPi，这个试验设计非常困难，使用PARPi必须对铂敏感，你要做个RCT去证明：1组：单药PARPi ；2组：化疗+PARPi（这个组又要分2组：a：化疗不敏感就直接结束，b：化疗敏感后+PARPi），并且要保证2组都对对铂敏感。目前没有这样的复杂试验。SOLO3 ：PARPi vs. 非铂，也没有证实你说的这个问题，但需要注意的是，这个研究是没有含铂化疗组。还有ARIEL4 ：BRCAm人群PARPivs 含铂化疗。我们希望将来能够去化疗，我想这就是你问的“去化疗”。我想说在BRCAm人群中PARP抑制剂和化疗均可，但我不知道是不是PARPi会更好。需要更多的临床研究。

 

5、李雨聪

铂敏感复发BRCAw患者，二线维持治疗首选哪种PARPi或哪种方案?

Which PARPi or regime is preferred in BRCAw platinum-sensitive relapsedpatients for second-line treatment?

 

Coleman：嗯，关于BRCAwt人群在现实世界的选择，我们考虑的点是贝伐或者PARPi，你选哪一种？我想在GOG213已经展示了，在使用贝伐的女性当中，有非常好的OS延长，HRP的患者和BRCAwt 人群是不同的，不能仅看BRCA突变情况。如果把HRD加入这个人群中，当然可以选择PARPi。目前3种PARP抑制剂都获批了用于铂敏感复发的维持治疗，无需考虑BRCA状态。这样的处理方法，唯一不好的，我认为是，丧失了贝伐联合化疗所产生的治疗获益。你看GOG213，OCEAN和ARIEL4，你会发现化疗联合贝伐，会增加ORR率，有40% 的上升。如果对于这样的患者，没有在化疗时联合贝伐，就失去了能够提高ORR的机会。

你和患者沟通的时候，脑中需要有个清晰的流程图，你手中有三大选择：1、化疗 2、化疗+贝伐 3、化疗+PARPi。如果你不想给贝伐，就给PARPi。如果愿意给贝伐，就暂时不用PARPi。记住用PARPi的前提是铂敏感。如果患者根本没做过化疗，你根本不知道他对铂是否有反应。现实生活中有60-70%对铂敏感，可以用上PARPi的。所以取决于你化疗时是否直接加用贝伐；如果不用贝伐，就可以用上PARPi。

 

6、卢淮武

GOG0213研究中并没有提及两组PARPi使用情况，PARPi使用是否会影响到实验的结果？手术组OS没有获益是否与使用PARPi有关？

The use of PARPi wasn’t clarified in GOG0213 study.Is PARPi related to theresult that patients under surgery had no OS benefits?

我的问题是关于卵巢癌二次减灭术，GOG213、DESKTOP3和SOC1 结果不同。GOG213显示二次减灭术没有获益，但是没有提及PARPi的使用情况，会不会是PARPi的使用影响了最终的研究结果。

 

Coleman：PARP抑制剂的使用在这三个实验中是非常不一样的。在SOC1 中没有报道PARP抑制剂的使用，应该小于等于5%，非常少的使用。GOG213 是2007年开始 2011年结束，是在PARPi出现之前的研究，随着时间的流逝，GOG213 的病人后续可能用了PARPi，他们已经存活至PARPi 的时代，两个组的(手术组和非手术组)OS 都活到了4年以上，后续都很有可能接受PARPi治疗,但我们并没有这方面的数据。GOG213独一无二的地方是展示了贝伐对于生存的获益，如果你记得PFS的趋势，手术+化疗+贝伐vs.化疗+贝伐，两条线靠得非常近，因为贝伐的使用（这两个组均使用了贝伐）从某种程度上抵消了手术的获益。我们来看PARPi是否对最终结果造成影响。要知道如果是TC方案+贝伐，ORR是 80%，如果单纯TC方案的话，ORR是60%，如果是在CGR（完全肉眼切除），再用TC方案+贝伐的话，ORR就超过90%了。这样好的治疗反应情况下，再加PARPi他们的结果应该还是很接近，因为治疗结果已经很好了。PARP抑制剂导致试验结果有影响是不太可能的。

 

7、陈小军

Parpi维持治疗后出现进展的患者如何选择后续治疗，换parpi？或化疗？如果选择化疗，方案如何选择？是否仍应选择铂类？

For patients who progressed after PARPi maintenance treatment, what kind ofsubsequent treatment should we choose? Switch to another PARPior going for chemotherapy? Stillplatinum-based or not？

很多患者在使用PARPi 之后出现了进展，我们应该怎么处理这样的患者，我们应该是换种PARPi呢？还是化疗，如果选择化疗，方案如何选择？是否仍应选择铂类？

 

Coleman：众所周知，PARPi有效的条件是铂敏感，那么如果PARPi耐药了，是不是对铂不敏感了呢？这个问题带出了两点重要的概念。1、PARPi 维持进展后，我们该怎么做，目前是科研的热点问题，我们现在做了很多试验，一般是PARPi+辅助药物（靶向），减少PARPi耐药的发生；还可以加一个不同DNA 通路上的药物，减少耐药。目前的共识是如果PARPi进展后，再用PARPi或换另一种PARPi，80%的患者还会继续进展。PARPi是一类药，无论是BRCA突变或者HRD，作用的是同源重组修复缺陷的细胞，它的耐药机制是耐药时细胞已经不是HRD，同源重组修复缺陷已经完善了，所以进展后，用PARPi毫无意义。

那再用含铂是否有意义，我还没有足够的信息。这个问题可以从另一个角度观察，就是PFS2，目前看是，PFS2会更短，并且随着复发次数增加，PFSn会越来越短，这个现象从侧面支持了你的这个理论。PARPi之后复发，可能会说明对铂类不那么敏感了，所以PFS越来越短，但并不是呈线性的关系，有些患者PARPi一线维持治疗后的PFS2也是还可以的。

我们也希望可以做相关的试验，1组为：含铂化疗，2组为：PARPi之后+含铂化疗，看这两组化疗的敏感性和疗效。对于这部分病人，我会用化疗+贝伐，因为贝伐可以增加化疗的疗效。

 

8、邹冬玲

您如何看GOG213 、DESKTOP3和SOC1研究，我们是否要对PSR的病人做二次减瘤术。您觉得哪个评分模型建立的临床试验最可靠，AGO 还是imodel?

 

Coleman：我认为无论是AGO 还是imodel评分都是被验证过的可靠的模型，去评估患者是否适合手术。AGO评分评估下2/3患者可以达到R0，GOG213 也是可以达到67% CGR，但是评估完全依靠医生个体化的判断，包括：肿瘤的大小、PET-CT 、CA125、病人的一般情况和医生的手术能力综合考虑。GOG213研究包含了美国、日本和韩国多个中心，我们达到了67%的完全切除。我认为评分系统和标准是非常好的，但并不完美。比如并没有纳入医生本人的手术能力。这三种评估方式均可以很好的指导临床实践，证据在于三个临床试验，都实现了相近的CGR以及OS。所以这三个评估标准不是使结果差异的根本原因，化疗才是这三个临床试验最重要的不同点。

 

邹冬玲：哪些患者您会用贝伐？

 

Coleman：在美国，贝伐获得FDA批准相应的适应症目前已经有十年了。对于克罗恩病，溃疡性结肠炎、肿瘤穿透肠壁的患者不推荐使用，心脏病，心脏骤停史的患者也不推荐使用；血栓的患者要长期使用抗凝药，尤其有近期有发作，我也不用；如果有肾脏疾病并且伴随蛋白尿也不推荐；脑梗也不推荐使用；患者有很多基础疾病，本身情况较差，用过多线化疗药物，已经出现多种并发症也不使用，比如超过三线不推荐使用。高血压是相对禁忌症，血压往往是可控的，但患者如果高血压严重到不可控，那么不推荐使用，或等到血压控制好后再使用。在欧洲，欧盟只允许使用贝伐一次，要么是高危人群的一线治疗时使用，要么铂敏感复发时使用。

 

9、殷霞

PARP抑制剂联合用药未来发展方向？AAi:血管生成抑制剂/IOi: PD-1/PD-L1抑制剂

The future development of the combination regimen for PARP inhibitor: angiogenesis inhibitor(AAi) or PD-1/PD-L1inhibitor (IOi)     

您可能对其他种类的卵巢癌有所了解，像是透明细胞癌，我不认为，上皮性卵巢癌 PD-1 有用，因为有6个IOi 在卵巢癌中的临床实验都没有阳性结果。您是否有IOi或IOi+PARPi在卵巢癌，特别是透明细胞癌中使用的经验分享吗？

 

Coleman：众所周知，IOi在透明细胞癌中是有很好的应用，尤其是在子宫内膜癌MSI-H的人群中，子宫内膜癌中有部分是MSI-H的患者。但是我的印象中，没有卵巢癌PD-1/PD-L1单药在MSI-H患者中治疗的相关临床实验。据我所知，IOi 对MSI-H患者和子宫内膜癌有效这一点是公认的，但目前对于卵巢癌MSI-H患者治疗的情况还没有相关数据支持，但我不会局限在PD-1/PD-L1，也要看其他的免疫检查点抑制剂，如伊匹单抗。我认为这是个很好的假说，我不确定在罕见类型的卵巢癌中除去MSI-H的人群，还有什么样的患者适合使用IOi。

 

殷霞：我知道在您所在的医学中心，一直在使用PD-1,PD-L1免疫组化来筛选可以使用IOi靶向治疗的患者

 

Coleman：我们仅仅是宫颈癌的患者会做这件事情，在宫颈癌中，帕姆单抗已经获批，所以我们用免疫组化去筛选合适的病人，宫颈癌是有明确指证的，但在卵巢癌中，我们并没有看到PD-1/PD-L1表达和IOi治疗效果的相关性数据。我们也没有获取到FDA的相关讯息，要在卵巢癌中这样使用的意向。但是在子宫内膜癌中，我想这件事情是可以商榷的。我们最早在妇科肿瘤中使用IOi的目标人群是MSI-H 以及高肿瘤负荷的人群，这点全球已经达到共识。正在进行的Imagyn050: Atezo+Bev试验完成后可能会找到答案（未达到PFS主要研究终点），或许IOi在卵巢癌中的使用可以进一步探索。

                                                                             

10、李宁

在未来HRD检测可及情况下，按照HRD状态选择PARPi是否优于按照BRCA状态？

When HRD test being widely used in the future, should we use PARPi based on HRDstatus or BRCA status?

 

Coleman：这两个方法均有LOH ，两个检测方法都可以作为诊断方法。在奥拉帕利联合贝伐的临床试验中，只有Myriad检测方法是获批的，我也不知道哪种方法更好。公司也想证明哪种方法更为准确，确实也有做这种比较的研究来判断哪种方法更好，我们一起等待研究结果，我觉得两种方法都可以用。两者的cut-off值也不同，时间会告诉我们哪个值会更好，用33分，使用PARPi的人群会更多。要提醒你的是，最终极的检测是BRCA 检测，这是金标准。HRD检测主要还是应用于BRCA-人群。

文章来源：逸仙妇瘤 林仲秋