大家都知道，免疫治疗的出现，为驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者点亮了希望之路1。不过，就像任何旅程都可能遇到小波折，免疫治疗过程中也可能出现一些“小状况”，比如：副作用、耐药。
那么，患者出现这两种情况，都该如何应对呢？
免疫治疗的出现，唤醒了人体里面一支沉睡的“免疫细胞保卫队”，让它们重新投入战斗，继续识别和攻击癌细胞。不过，这支队伍有时可能“用力过猛”，不小心“误伤”了正常组织，这就可能引起一些不适症状，我们称之为免疫治疗相关的不良反应2。
虽然，与传统化疗相比，免疫治疗相关不良反应的发生率低，且大多数是轻中度，及时发现并处理通常都能好转2。但觅友们仍不可以掉以轻心。《中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南（2023）》指出，医生会根据毒性分级管理原则对不良反应进行科学管理3：如果是G1级不良反应，患者可以继续使用免疫治疗。对于G2-G3级，患者则需要暂时停用免疫治疗，等到不良反应缓解至≤1级后，可考虑恢复免疫治疗。对于G4级，患者需要永久停用免疫治疗。那么，对于处理好不良反应后，再重新启用免疫治疗，还有效吗？研究带来了好消息1！如果之前因为不良反应停药了，但免疫治疗本身还没让肿瘤明显缩小（比如：患者还没达到PR的情况），那么在不良反应完全控制住之后，重新启动免疫治疗，对很多患者来说，依然能带来生存获益，生存期可能延长。
免疫治疗虽然强大，但也并非万能。和靶向药类似，癌细胞有时会“狡猾”地找到新方法躲避免疫系统的攻击，这就是耐药。它背后的原因非常复杂，科学家们发现主要有三类“捣乱分子”在作祟1：
癌细胞自身“变脸”（内因）： 癌细胞内部发生了变化（比如：JAK1/2 突变、PTEN 缺失介导的 PI3K 激活），让它们能更好地“伪装”自己，让免疫细胞认不出来。
肿瘤周围的“土壤”环境变差（外因）： 肿瘤所在的微环境里，可能聚集了帮助肿瘤的“坏细胞”，或者产生了抑制免疫的“毒素”，给癌细胞造了个“保护罩”。
自身的因素（宿主因素）： 比如吸烟、肥胖、肠道菌群变化等，也可能影响免疫治疗的效果。
耐药后，检查报告显示肿瘤进展了，是不是意味着患者无路可走？当然不是！ 医生会首先判断进展是“小范围冒头”（寡进展） 还是“多点开花”（广泛进展）。这两种情况，应对策略大不相同1：
什么是寡进展？简单说，就是只有少数几个地方的肿瘤在变大或新长出来，身体其他地方的肿瘤依然被控制得很好（寡进展的定义目前还存在争议，对于进展病灶的数目要求主要基于既往临床研究所设定的阈值或纳入标准，然而不同研究的纳入标准不尽相同，多数是指接受系统治疗的患者≤3个病灶出现进展）。医生会看这些进展的病灶在什么位置、有多少个、能不能用局部方法精准“打击”。目前常用的方法包括：放疗、手术和消融治疗。-放疗： 放疗是通过高能射线，瞄准肿瘤细胞生命的“开关”（如：DNA、染色体），摧毁那几个“冒头”的病灶4。研究发现，对于免疫治疗进展后的IV期非小细胞肺癌患者，在继续免疫治疗的同时加上局部放疗，能显著延长患者的无进展生存期和总生存期。-手术： 对于晚期NSCLC患者一线经免疫治疗或免疫联合方案出现寡进展后，手术切除也是一种选择。-消融治疗（如：射频消融、微波消融、冷冻消融）： 消融治疗是一种微创手术，通过在现代影像学手段（如：CT、MRI）的帮助下，医生通过物理或者化学手段，直接摧毁癌细胞，减少周围重要器官的损伤，达到切除肿瘤的精准效果5。比如：射频刀（射频消融）、微波刀（微波消融）、氩氦刀（冷冻消融），直接“消灭”局部肿瘤组织。当肿瘤在很多地方都失去控制时，就需要调整“主攻”方案了，策略更丰富1：丨化疗： 这是非常经典且重要的“武器”，通过影响肿瘤细胞的核酸和蛋白质的功能，干扰肿瘤细胞的生长繁殖6。研究表明，对于既往同步或序贯接受过PD-1/PD-L1抑制剂和含铂双药化疗的晚期NSCLC患者，之前使用过免疫治疗，后续选择化疗（比如紫杉醇类药物），依然能为很多患者赢得宝贵的治疗时间，中位总生存期（mOS）达到8.9个月。丨化疗+抗血管生成药：抗血管生成药的作用是切断肿瘤的“营养补给线”（新生血管），饿死癌细胞。研究表明： 在免疫治疗耐药后，与单用化疗相比，患者使用化疗+抗血管生成药方案的治疗效果更优：客观缓解率（ORR）更高，中位无进展生存期（mPFS）显著延长。丨“再挑战”免疫治疗 + 找新帮手：通俗理解就是，患者继续使用免疫治疗，但这次还要给它配个“搭档”。常见的强力组合有1：免疫治疗联合化疗、免疫治疗联合抗血管生成药。丨探索新“武器”：科学家们正在不断研发对抗免疫耐药的新方法，为未来带来更多曙光，例如：
- “双免疫”组合拳： 比如同时使用PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂，初步研究显示双免疫药物治疗是有效的1。
-
“生物导弹”ADC药物、肿瘤疫苗等：更多创新疗法正在临床试验中探索，为克服耐药提供新可能。
免疫治疗的出现，为没有特定基因突变（无靶点）的晚期肺癌患者，开辟了一条重要的治疗道路。虽然前行过程中，可能会遇到不良反应这样的“小插曲”，或是耐药带来的“新挑战”，但请相信，现代医学已经为觅友们准备了许多有效的应对策略。
1、有任何不适，及时告诉医生： 别把小问题拖成大麻烦。2、相信医生的专业判断： 他们会根据权威指南，科学地帮您管理不良反应。3、耐药后别慌，精准评估是关键： 医生会判断进展是“小范围冒头”（寡进展）还是“多点开花”（广泛进展）。4、治疗方案是个体化的： 医生会根据评估结果，从多种成熟或新兴的治疗方案中，为您选择最合适的那一个。了解这些知识，是希望您能更安心地与医生并肩作战。保持沟通，紧密合作，共同制定最适合您的治疗方案，也请相信希望始终在前方等待着我们坚定的脚步。1、驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌一线免疫治疗耐药评估及治疗策略中国专家共识（2024版）
2、肿瘤免疫治疗患者教育手册
3、中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南（2023）
4、陈文莉主编. 《战胜癌症》 2020
5、武珊珊, 刘吉福. 5、. 中国医师进修杂志,2008,31(23):68-70.
6、《中国肿瘤防治核心科普知识（2024）》（化学治疗）
温馨提示：本文中所涉及的信息旨在传递医药前沿信息和研究进展，不涉及诊疗方案推荐，临床上请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见与指导。
封面图片：摄图网
责任编辑：觅健科普君
1、驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌一线免疫治疗耐药评估及治疗策略中国专家共识（2024版）
2、肿瘤免疫治疗患者教育手册
3、中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南（2023）
4、陈文莉主编. 《战胜癌症》 2020
5、武珊珊, 刘吉福. 5、. 中国医师进修杂志,2008,31(23):68-70.
6、《中国肿瘤防治核心科普知识（2024）》（化学治疗）
温馨提示：本文中所涉及的信息旨在传递医药前沿信息和研究进展，不涉及诊疗方案推荐，临床上请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见与指导。
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