突变阳性肺癌患者不应错失这个治疗，疾病控制率或可达100%！
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众所周知，晚期非小细胞肺癌的治疗主要分为两大阵营：靶向治疗“派”和免疫治疗“派”。这两大门派似乎形成了一种固定模式：驱动基因阳性的患者选择靶向治疗，驱动基因阴性的患者选择免疫治疗。二者似乎各自为政，井水不犯河水。
然而，只有这种治疗模式吗？其实并不然。
靶向治疗的作用机理和免疫治疗的机理并不冲突。前者直接靶向癌细胞，抑制癌细胞增殖；后者激活机体免疫，使得免疫细胞攻击癌细胞。
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如果将靶向治疗和免疫治疗联合使用，能否帮助更多觅友在这场抗癌之战中取得胜利呢？今天，觅健科普君就带大家一探究竟！
01
驱动基因阳性的患者，
使用免疫治疗效果差，是真的吗？
具体情况仍需具体讨论！
以EGFR突变为例，迄今为止，EGFR-TKIs仍是多项指南推荐的最佳一线用药方案。
如果EGFR阳性患者使用免疫治疗会有怎么样的效果呢？
有研究报道，EGFR阳性且PD-L1表达≥1%的非小细胞肺癌患者经帕博利珠单抗一线治疗，临床获益并不理想[1]！
此外，一项Meta分析研究结果也显示，与未治疗的EGFR阳性患者相比，使用免疫治疗药物（如：纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、阿替利珠单抗等）的患者也没有显示出良好的疗效[2]。
总体而言，免疫单药治疗在EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者中疗效欠佳。
研究结果显示，与单用化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗治疗EGFR阳性患者，患者的客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）均有了明显改善[3]。
由此看来，免疫治疗联合化疗可能是EGFR突变患者的潜在用药治疗方案，但仍需要更多的临床研究进行验证。
02
靶向治疗耐药后，
还能使用免疫治疗吗？
这还要从肿瘤突变负荷（TMB）说起。TMB是指肿瘤携带的DNA突变种类数，突变越多，就更有可能激活免疫系统对癌细胞的识别[4]。
癌细胞并非是一模一样，即使在同一个部位，也存在着非常多不同类型的癌细胞，这就叫“异质性”。
不同的癌细胞之间存在竞争关系，有优势的癌细胞会消灭劣势的癌细胞，例如EGFR和ALK突变的癌细胞就是具有优势的癌细胞。
因此，这些优势癌细胞的存在会导致肿瘤的DNA突变数减少，TMB降低，从而削弱免疫系统对肿瘤的识别能力。
当药物抑制了这种优势肿瘤细胞时，其他非优势肿瘤细胞就有了生存空间，TMB升高，免疫治疗的疗效自然恢复。这也意味着，在靶向药物耐药后，优势肿瘤细胞消失，此时免疫治疗就有机会发挥作用了！
图片来源：稿定设计
ORIENT-31研究就是其中的一个探索。这项III期临床研究，探索了PD-1抑制剂信迪利单抗，能否为经EGFR靶向药治疗后进展的EGFR突变非小细胞肺癌患者打破耐药“死胡同”，从而取得生存获益[5,6]。
研究结果表明，在EGFR-TKI耐药非小细胞肺癌患者治疗选择上，对比单纯化疗，信迪利单抗联合化疗方案为患者带来临床获益；而信迪利单抗联合贝伐珠单抗及化疗方案获益更加显著，提高了近3个月的无进展生存期，ORR率提升近20%！
2023年5月，国家药品监督管理局正式批准“信迪利单抗联合贝伐珠单抗及化疗用于经EGFR-TKI治疗失败的EGFR基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC”，打响了EGFR-TKI耐药非小细胞肺癌免疫治疗“第一枪”。
03
靶向联合免疫治疗，
到底可不可行？
可行！
前文提到的PD-1抑制剂信迪利单抗联合贝伐珠单抗及化疗方案，就验证了靶向联合免疫治疗的可行性。
晚期肺癌的治疗，往往需要涉及到多种治疗方式的参与，以及全病程管理等。只有多学科相互协作，才能让非小细胞肺癌患者获得更好的生存预后。
近年来，靶向联合免疫治疗，也取得了不少成果：
一项发表在《JAMA Oncology》的研究结果显示，阿替利珠单抗和贝伐利珠单抗组成的联合方案（即靶免A T方案），一线治疗肿瘤突变负荷（TMB）高的非小细胞肺癌患者，所有患者的12个月无进展生存期为51.3%，中位无进展生存期为13个月；6个月生存率为86.6%，12个月生存率为72.0%，18个月生存率为62.3%[7]！
研究结果表明，帕博利珠单抗和Dato-DXd组成的联合方案，治疗晚期或转移性非小细胞肺癌患者，患者的疾病缓解率为37%；帕博利珠单抗 Dato-DXd 化疗治疗后，患者的疾病缓解率为41%[8]。
帕博利珠单抗 Dato-DXd或帕博利珠单抗 Dato-DXd 化疗一线或二线治疗后，患者的疾病控制率达到84%。值得一提的是，帕博利珠单抗 Dato-DXd作为一线疗法时，患者的疾病控制率为100%；帕博利珠单抗 Dato-DXd 化疗作为一线疗法时，患者的疾病控制率为90%。
由此看来，靶免联合治疗方案，不仅能为晚期非小细胞肺癌患者取得较好的治疗效果，且副作用可耐受。
但值得强调的是，靶免联合治疗方案在不同药物组合间呈现出不一致的疗效和副作用，仍需后续的研究数据作为补充！
过去，人们普遍误认为驱动基因阳性的患者无法接受免疫治疗，这一观念束缚了他们从免疫治疗中获益的可能性。
然而，随着临床研究的不断深入，越来越多的证据表明，驱动基因阳性的患者同样能从免疫治疗中受益匪浅。
展望未来，肺癌患者的治疗将更加精确，预后也将得到进一步改善。让我们满怀信心地迎接这个充满希望的未来吧！
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