Ⅲ期胃癌免疫检查点抑制剂联合辅助化疗的中期疗效回顾性研究

发哥

来源:觅健 2024-05-12 21:39:13

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关键词：免疫治疗化疗联合化疗

【摘要】

目的　探讨免疫检查点抑制剂联合辅助化疗对Ⅲ期胃癌和食管胃结合部癌患者的疗效。

方法　本研究采用回顾性队列研究方法，基于真实世界的数据，分析2020年1月至2023年12月期间在中山大学肿瘤防治中心胃外科手术并接受术后辅助治疗的403例Ⅲ期胃癌和食管胃结合部癌患者的临床资料，其中ⅢA期患者147例（36.5%），ⅢB期患者130例（32.3%），ⅢC期患者126例（31.3%）；人表皮生长因子受体-2（HER-2）阳性患者15例（3.7%）；错配修复缺失（dMMR）患者25例（6.2%）；EB病毒编码RNA（EBER）阳性患者22例（5.5%）。根据其治疗方案分为免疫抑制剂联合辅助化疗组（免疫治疗组，110例，男性71例，女性39例，中位年龄59岁）和单纯辅助化疗组（单纯化疗组，293例，男性186例，女性107例，中位年龄60岁）。免疫治疗组使用的免疫治疗药物均为程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）及其配体（PD-L1）免疫检查点抑制剂（包括替雷丽珠单抗85例、信迪利单抗10例、特瑞普利单抗8例、纳武利尤单抗4例，卡瑞丽珠单抗2例、帕博丽珠单抗1例）；单纯化疗组采用辅助化疗方案包括SOX方案［奥沙利铂替吉奥（S-1）］132例、XELOX（卡培他滨和奥沙利铂）102例、S-1单药方案44例、其他方案15例。比较两组的3年无病生存率（DFS），并对不同年龄、分子表型、pTNM分期、淋巴结外浸润及肿瘤长径进行亚组分析。

【结果】　中位随访20.5（3.1~46.3）个月，全组403例患者3年总体DFS为61.4%，免疫治疗组的3年DFS为82.7%，优于单纯化疗组（58.8%），差异具有统计学意义（P=0.021）；多因素分析显示，术后接受免疫治疗是本组患者DFS的保护性因素（HR=0.352，95%CI：0.180~0.685）。亚组分析显示，ⅢC期（HR=0.416，95%CI：0.184~0.940）、年龄≥60岁（HR=0.336，95%CI：0.121~0.934）、淋巴结结外浸润阳性（HR=0.378，95%CI：0.170~0.839）的患者可从免疫联合辅助化疗中获益（均P<0.05）。而在不同MMR状态、HER-2和EBER等亚组中，免疫联合辅助化疗的获益并未显示出统计学意义（均P>0.05）。

【结论】　在真实世界状态下，Ⅲ期胃癌及食管胃结合部癌患者或可从术后免疫检查点抑制剂联合辅助化疗中获益。

我国是胃癌高发地区，根据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）2020 年全球癌症流行病学数据，全球43.9%胃癌病例发生在我国[1]；且由于胃癌早期常无特异性表现，其中76.5 %的患者在初诊时已处于进展期［国际抗癌联盟（The Union for International Cancer Control，UICC）和美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第8版分期Ⅱ~Ⅲ期］[2]。对于该部分患者，完整的手术切除即D2根治术是重要的治疗方式。然而，单纯手术切除对相当一部分患者生存获益有限，中国Ⅲ期胃癌患者术后3年总体生存率（overall survival，OS）不足50%[2-3] 。

针对可切除的胃癌或食管胃结合部癌（esophagogastric junction cancer，EGJC），围手术期化疗是西方国家的首选[4]；而在亚洲地区，基于D2根治术基础上的术后辅助化疗被广泛用于病理分期（pTNM）为Ⅱ~Ⅲ期的胃癌和食管胃结合部肿瘤的标准治疗[5-6]。尽管诸多以SOX［奥沙利铂替吉奥（S-1）］、XELOX（卡培他滨和奥沙利铂）、单药 S-1、顺铂卡培他滨等方案为代表的Ⅱ~Ⅲ期胃癌辅助治疗的临床研究已取得喜人的成果，但标准辅助化疗对于pTNMⅢ期的胃癌和EGJC患者的疗效仍有提高的空间，这使得临床医生们开始关注并尝试针对Ⅲ期患者的免疫治疗[7] 。

近年来兴起的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）程序性细胞死亡蛋白-1 （programmed cell death protein 1，PD-1）及其配体（PD-ligand 1，PD-L1），可通过调动患者自身免疫细胞重新识别并杀伤肿瘤细胞，在机制上区别于化疗，已在多项针对晚期或不可切除胃癌及EGJC的临床试验中尝试成功[8-9]。对于行D2根治性手术的可切除胃癌或EGJC，根治术后ICI联合化疗是否比单纯化疗更能获益，仍亟需探索。ATTRACTION-5研究报告了纳武利尤单抗与辅助化疗联合治疗pTNMⅢ期的胃癌和EGJC的首个Ⅲ期临床研究的确认性结果[10]；遗憾的是，该研究纳武利尤单抗联合化疗与单纯化疗组在3年无复发生存率（recurrance-free survival，RFS）上未显示出显著优势（68.4%比65.3%，P=0.436）；且两组的中位RFS与OS的差异均无统计学意义；但在亚组分析中发现，美国东部肿瘤协作组体力状况评分（Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status，ECOG-PS）为1分、pTNM分期为ⅢC期，以及PD-L1肿瘤细胞阳性比例分数（tumor proportion score，TPS）≥1的患者可以从免疫联合化疗中获益。

真实世界研究是指研究者在真实世界环境下收集与患者有关的数据，对医疗产品的使用价值及潜在获益或风险进行统计分析[11] 。真实世界研究更加注重数据的真实性和适用性，可以反映真实世界中的多样性和复杂性，为治疗决策提供具有实践意义的证据。本研究将在真实世界中对比分析化疗联合ICI辅助治疗与单纯辅助化疗，治疗pTNM Ⅲ期的胃癌或EGJC术后患者的中期效果，以期为临床提供参考。

一

【资料与方法】

一、研究对象

本研究采用基于真实世界研究的回顾性队列研究方法。

纳入标准：（1）D2根治术后经组织病理学确诊的Ⅲ期胃癌或EGJC；（2）年龄18~85岁，性别不限；（3）至少接受2个周期辅助化疗或者PD-1抑制剂联合化疗；（4）临床数据和随访生存数据完整。排除标准：（1）同期患有其他恶性肿瘤，经研究者判断短期内不影响患者生命的肿瘤可除外；（2）术前接受其他治疗。

连续性收集2020年1月至2023年12月期间在中山大学肿瘤防治中心行手术切除的胃癌病例1 656例病例资料，根据纳入和排除标准，最终纳入接受术后辅助治疗的pTNMⅢ期的胃癌和EGJC病例403例，根据是否接受免疫治疗分为免疫治疗组（110例）和单纯化疗组（293例）。免疫治疗组男性71例，女性39例；中位年龄59岁。单纯化疗组男性186例，女性107例；中位年龄60岁。通过医院电子病历系统收集患者的临床资料，包括年龄、性别、肿瘤大小、原发部位、有无脉管或神经束侵犯、总体病理分期、T分期、N分期、是否手术及手术名称、是否化疗或免疫治疗及方案、是否复发及复发时间、人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）、EB病毒编码RNA（Epstein-Barr virus encoding RNA，EBER）、错配修复（mismatch repair，MMR）状态和生存情况等。403例患者的临床资料见表1。所有接受免疫治疗的患者均了解相关风险并签署知情同意书，本研究已经医院伦理委员会批准（审批号：B2024-089-01），严格遵守伦理原则，确保研究数据的合法获取和使用。

二、治疗方案

本研究所使用的免疫治疗药物均为PD-1单抗和PD-L1单抗；辅助化疗方案均为2023年中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）胃癌指南推荐的Ⅲ期胃癌术后辅助化疗方案[6]。

免疫治疗组：ICI的选择包括替雷丽珠单抗85例、信迪利单抗10例、特瑞普利单抗8例、纳武利尤单抗4例，卡瑞丽珠单抗2例、帕博丽珠单抗1例。

单纯化疗组：化疗方案的选择包括SOX方案132例、XELOX方案102例、S-1单药方案44例、其他方案15例。

三、观察指标和随访方法

结局指标为3年无病生存率（disease-free survival，DFS），DFS定义为患者接受手术开始至疾病复发或进展导致患者死亡。同时，以最先发生的事件作为DFS事件发生时间记录，计算患者在3年内未发生疾病复发或转移，并且仍然存活的比率。

通过末次门诊记录及电话对患者进行随访，以观察对象自首次治疗的时间为随访起点，以死亡、疾病复发或随访结束为随访终点。失访的患者以最后一次随访时间计算，对于分析的时候尚未报告死亡的患者，将其最后已知存活的日期作为删失日期。截止到末次随访时间2024年1月31日。

四、统计学方法

采用SPSS 25.0统计学软件进行数据分析，偏态的计量资料以M（范围）或M表示，计数资料用例（%）描述。采用Kaplan-Meier方法用于绘制生存曲线，并通过Log-rank检验进行比较；Cox风险回归模型进行影响单因素和多因素分析。P<0.05为差异具有统计学意义。

二

【结果】

一、生存情况

中位随访20.5（3.10~46.32）个月，全组403例患者中，104例术后疾病复发或转移（其中免疫治疗组10例，单纯化疗组94例），299例未进展。3年总体DFS为61.4%，本组病例免疫治疗组的3年DFS为82.7%，单纯化疗组的3年DFS为58.8%，免疫治疗组的DFS优于单纯化疗组，差异具有统计学意义（P=0.021），见图1。多因素分析显示，术后接受免疫治疗是本组胃癌患者DFS的保护性因素（HR=0.352，95%CI：0.180~0.685）。单因素和多因素分析结果见表2和表3。

二、亚组分析

进一步对不同年龄、分子表型、pTNM分期、淋巴结外浸润及肿瘤长径进行亚组分析，见表4。年龄≥60岁、ⅢC期和淋巴结外浸润阳性的患者，均能从术后辅助免疫治疗联合化疗中获益（均P<0.05）。本组HER-2、EBER、MMR阳性并接受了术后辅助免疫联合化疗的患者，直至末次随访均未发现复发。不同HER-2、EBER、MMR状态的患者从术后辅助免疫治疗联合化疗获益虽无统计学意义，但其DFS曲线中可观察到免疫治疗组优于单纯化疗组的趋势，见图2。

三

讨论

CSCO推荐根治性手术联合术后辅助化疗可作为进展期胃癌的标准治疗[6]。然而，Ⅲ期胃癌的单纯辅助化疗研究已经遇到了瓶颈期，3年DFS在60%左右[12]。近年来，人们发现，ICI联合化疗对晚期或不可切除胃癌及食管胃结合部癌有效，多种ICI已被批准用于胃癌的治疗[8-9]。同时，鉴于现有PD-1/PD-L1单抗良好的安全性和耐受性，临床实践中经多学科团队讨论后，已有部分潜在免疫治疗优势人群尝试行辅助免疫治疗，但目前鲜有关于胃癌术后辅助免疫治疗联合化疗效果的大宗研究报道。

2023年的美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）会议上公布了第一项关于胃癌辅助免疫联合化疗“ATTRACTION-5研究”的结果[10]，虽然纳武利尤单抗联合化疗和单纯化疗组的3年RFS差异无统计学意义（68.4%比65.3%），但在一些亚组生存分析中观察到了阳性结果。

本研究回顾性收集403例pTNMⅢ期的胃癌或EGJC患者的真实世界临床资料，由于免疫治疗兴起较晚，免疫治疗组总体随访时间相对偏短，同时，接受单纯化疗的患者在复发后常接受联合免疫治疗，这些治疗均可能使患者生存期延长，所以本研究未选择OS，而将3年DFS作为研究终点。前期对患者各组特征进行单因素及多因素分析，结果显示有无联合免疫辅助治疗是患者DFS的独立影响因素。后续分析显示，本研究单纯化疗组的3年DFS（58.8%）与ATTRACTION-5研究报道的结果（65.3%）相近（本研究采用的指标DFS与ATTRACTION-5研究采用的RFS在数据计算与统计上并无差别），而且在亚组分析中均观察到ⅢC期患者可在术后辅助免疫联合化疗中获益（χ2=4.452，P=0.035）。不同的是，本研究的免疫治疗组相较于单纯化疗组显示出明显的DFS提升，差异具有统计学意义（χ2=5.349，P=0.021）。产生差异的原因可能在于ATTRACTION-5研究是针对纳武利尤单抗辅助治疗的临床研究，严格限制了患者入组及治疗方案的选择。而在真实世界的条件下，医生面对的患者群体覆盖面更广，会根据患者已知的具体情况选用辅助治疗方案，这可能导致针对已知的免疫治疗获益指标阳性，如EBER阳性[13]、dMMR[14] 、HER-2阳性[15] 的患者群体，医生会更倾向于推荐免疫治疗，这部分的获益人群可能会使免疫治疗组的总体生存提高。令人遗憾的是，我们选取的生物标志物并没有在亚组分析中表现出阳性的结果，这可能与dMMR等指标在多个瘤种中的发生比例较低，所以临床可筛选的患者比例有限有关，值得注意的是，虽然差异无统计学意义，但在各指标阳性分层的DFS曲线中均观察到免疫治疗组优于单纯化疗组的无复发生存趋势，同时，有生物标志物阳性表达并接受了术后免疫联合化疗的患者，直至末次随访尚无患者复发。

基于此，本研究对胃癌复发预后和识别ICI辅助治疗有效患者的潜在指标进行了探索。我们发现，肿瘤最大径以及有无淋巴结外浸润可作为胃癌免疫治疗获益的参考，淋巴结外浸润也是胃癌患者术后复发的独立影响因素。至于在年龄≥60岁的亚组中观察到的免疫治疗获益，可能与真实环境下，老年患者病情复杂，基础免疫更差，肿瘤更易免疫逃逸，使ICI的作用得到体现有关；同时，老年患者可接受足量辅助化疗的耐受性较差，联合免疫治疗或可补充辅助化疗剂量不足导致疗效获益受损的缺陷。虽然ATTRACTION-5研究报道了PD-L1 TPS≥1的患者可能在免疫治疗中获益，本研究由于在根治性切除患者中未常规开展PD-L1表达水平［联合阳性分数（combined positive score，CPS）/TPS］的检测，因此未纳入PD-L1表达作为主要观察指标。同时，该研究中PD-L1 TPS高表达比例较低，仅10%~20%，远低于CPS高表达比例。且目前临床对PD-L1 CPS的应用仍存在表达异质性高、在各研究中有效性的界定标准模糊等问题，仍待进一步探讨[9,16-17]。除了分子层面的生物标志物之外，近年来依托人工智能技术，影像组学和病理组学也分别从大体宏观维度、组织结构维度提取肿瘤特征，从而识别肿瘤亚型，作为潜在生物标志物应用于肿瘤精准医学[18-19]。

本研究存在一定的局限性：（1）临床上将免疫辅助治疗作为创新疗法开展时间较短，导致免疫治疗组例数偏少，随访时间相对较短，可能对预后分析存在一定影响。后期需对上述患者进一步随访，完善病例数据，研究结论也有待在进一步大样本、前瞻性随机对照研究中验证；（2）作为单中心回顾性的真实世界研究，患者资料存在一定的混杂，我们在未来可以对免疫治疗组进行匹配分析，同时细分治疗方案，以更好地探索患者术后复发及辅助治疗效果的影响因素；（3）对有效的免疫疗效生物标志物及预后预测的探索还不够深入，后续研究应努力完善PD-L1 CPS检测，并加入影像组学、病理组学等多种生物标志物的指标进行精准的疗效预测，以期构建基于生物标志物的进展期胃癌辅助免疫治疗疗效精准预测模型。

综上所述，本研究表明在真实世界研究中，Ⅲ期胃癌和EGJC患者或可在术后化疗联合ICI辅助治疗中获益，且在部分亚组中获益显著，为临床医生治疗方案选择提供具有实际意义的参考依据。

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