ALK靶向药物耐药后靶向方案的选择

        克唑替尼耐药后最容易出现ALK基因的点突变。DNA分子中一个碱基被另一个不同的碱基取代所引起的突变，一般会引发该DNA指导合成蛋白时对应位置氨基酸的种类发生改变，从而引起该蛋白结构发生改变，称为点突变，比如L1196M（该位置，即1196位，原来是L亮氨酸现在变成M甲硫氨酸了）就是点突变。

        克唑替尼耐药后出现点突变约占克唑替尼耐药的百分之多少呢？有说20% 的，有说50% ，也有说28% ，可能不同研究的人群有差异吧，不管怎么样，至少应该是克唑替尼耐药机制里面最常见的。ALK基因点突变使得原先ALK蛋白对应和克唑替尼结合区域的结构发生改变，影响了克唑替尼和靶点的结合，从而引发克唑替尼耐药。其中L1196M和G1269A最为常见，其次是C1156Y、G1202R、I1171T、S1206Y、E1210K等等。这些点突变出现之后，我们怎么知道后续药怎么选呢？这很关键，对此，前人做了很多相关的研究，列了很多不同药物所对应不同位点敏感性差异的表格，我们可以作为参考（表1、表2、表3、表4）[1][2][3][4]（表格中红色代表耐药、绿色代表比较敏感、黄色代表一般敏感）。大部分耐药位点，不同证据结果是一致的，而有些位点可能不同文献的证据是有所出入的，因为用药有先后，而且药物抑制强度也是相对的，比如加大浓度可能抑制强度也会增加等。ALK点突变种类繁多，有时候也会碰见不常见的位点，在几个表格里面没有的，需要在数据库里面单独查询。

        有相关研究表明，ALK基因拷贝数扩增也是导致克唑替尼耐药的机制之一[1]。但是实际案例中没怎么碰见，不知其他朋友对此的感受是否和我一样，可能是最近这些年以来，二代ALK靶向药的崛起，几乎没什么人从一代克唑替尼开始吃了。个人觉得ALK从一代序贯二代、三代这样可能也是个不错的选择。有相关报道提示扩增的情况下加大克唑替尼剂量或者换其他代的ALK抑制剂有效。

        除了以上情况，也可能出现其他驱动基因突变导致克唑替尼耐药的。比如出现EGFR相关基因变异，如EGFR 19del，可以考虑克唑替尼联合EGFR靶向药，如联合奥希替尼。也可能出现Kras基因突变，如果正好是Kras G12C突变的话，可以考虑克唑替尼联合索托拉西布或者阿达格拉西布。也有报道出现kit基因扩增的，可能联合伊马替尼、舒尼替尼有一定疗效。当然其他驱动基因突变如：HER2（吡咯替尼）、BRAF（达拉非尼 曲美替尼）、RET（普拉提尼、塞普替尼）、NRAS（比美替尼、曲美替尼）等导致耐药也是有可能的，只是相关研究有限，而且近年来一线克唑替尼使用的人很少了，当然如果出现，克唑替尼联合相关靶向药物是可以考虑的。

表1. 文献[1]

表2. 文献[2] 

表3. 文献[3]

表4. 文献[4]

        和克唑替尼耐药相比，二代ALK靶向药物耐药后出现ALK基因点突变的概率更高（超过50% ）[1]。当然不同种类二代药物耐药后的点突变情况稍微有所不同[3]，比如阿来替尼耐药后容易出现G1202R、I1171N/S/T点突变，塞瑞替尼耐药后容易出现G1202R、F1174C/L，而布格替尼对G1202R突变有中度抑制能力，尽管对G1202R有一定抑制活性，但高达70% 的患者在接受布加替尼治疗失败后检测到新发的G1202R突变[5]，简单说就是布格替尼对G1202R的作用有限。布格替尼对阿来替尼及色瑞替尼耐药后的很多位点具有敏感性，个人感觉布格替尼更像是2.5代。因为经常被用在二线以后，所以实际碰见布格替尼耐药后也经常出现两种或者两种以上的点突变，即复合突变，比如D1203N E1210K、E1210K S1206C等等。近两年出来的恩沙替尼，耐药后容易出现G1202R、G1269A、E1210K。另外一个是伊鲁阿克，上市时间不久，耐药数据还在积累过程中。虽然不同二代耐药后的点突变有所差异，但不影响后续的选择思路，主要还是根据具体点突变的种类，选择对该位点敏感的药物，其中一个药物耐药了，随后出现的点突变可能正好是另外一个药物所能覆盖的（表1、表2、表3、表4）[1][2][3][4]（表格中红色代表耐药、绿色代表比较敏感、黄色代表一般敏感）。

        二代耐药之后还有一点和克唑替尼耐药后差异比较大的是会出现MET基因扩增（约占12% ）[6]，概率并不低，这也是我把MET基因扩增单独摆出来的原因。一般克唑替尼耐药后并不会出现MET基因扩增（除非是原发就有MET基因扩增），因为克唑替尼本身拥有MET的靶点。单纯在ALK基因融合的基础上出现新的MET基因扩增，可以考虑把原方案换成克唑替尼，或者也可以考虑用原ALK靶向药联合MET靶向药物比如卡马替尼、塞沃替尼、伯瑞替尼、谷美替尼、卡博替尼等，不过这两种思路哪个更好，没有头对头比较过。

        二代ALK靶向药耐药后出现的其他驱动基因变异情况很多和克唑替尼类似，如果出现的新耐药基因突变正好是我们可用的靶点（EGFR、BRAF、ERBB2、KRAS等等），一样考虑靶向方案的联合。比如EGFR基因19del突变可以考虑联合奥希替尼，不过实际碰见的案例并不多，朋友们若碰见具体案例可以私信本人，咱们具体讨论。

        ALK三代靶向药洛拉替尼耐药后，有更高比例的复合突变，当然这种情况可能主要原因是洛拉替尼基本上是用在后线中的，前序耐药的点突变与后续耐药的点突变累积的结果。当然如果洛拉替尼用在一线可能情况就完全不同了，但是目前大部分朋友一般不会做该种选择的。洛拉替尼耐药后出现单点突变或者复合突变依然根据耐药位点情况对不同ALK药物的敏感性来选择（表1、表2、表3、表4）[1][2][3][4]（表格中红色代表耐药、绿色代表比较敏感、黄色代表一般敏感）。虽然四代药物还没有上市，目前针对洛拉替尼耐药后，有相关的靶向药物可以作为考虑的。比如TPX-0131，对G1202R L1198F、G1202R L1196M有较高活性[7]，但由于副作用和疗效未能达到很好的平衡，TPX-0131的临床试验已终止。吉列替尼对含有I1171N的复合突变具有一定疗效，比如I1171N F1174I、I1171N L1198H[8]。另外一个比较有前景的药物是NVL-655，对多种复合突变有较高活性，如G1202R L1196M、G1202R G1269A、G1202R L1198F等[9]。

        洛拉替尼耐药后出现MET基因扩增概率比二代更高（约占22% ）[6]。这种情况下克唑替尼也是个选择之一（前提是没有克唑替尼耐药的点突变），或者用洛拉替尼联合MET的靶向药物也可以考虑，当然如果没有特殊的ALK耐药点突变，实际上其他二代ALK靶向药联合MET的靶向药也是一种选择之一。

        洛拉替尼耐药后若碰见的其他驱动基因，和二代耐药后的处理方式类似，以靶向药联合为主。

        随着治疗的进行，有一部分肺腺癌会转化为肺小细胞癌的，从而导致靶向药物失效，其中ALK靶点也有类似情况。这种小细胞癌和原发的小细胞癌还是有较大差异的，这种小细胞癌通常还会带有ALK靶点。这种情况目前后续主要有以下选择思路：单纯的小细胞化疗方案；ALK靶向 小细胞化疗方案；化疗 免疫。在EGFR靶点上有相关研究提示，靶向 小细胞化疗方案的无进展时间（PFS）比单纯化疗更佳，但是总生存时间（OS）没有更好，而在此基础上再联合上抗血管药物，比如安罗替尼，可能获益的总生存期OS时间更理想[10]。在这点上我有个印象很深刻的案例，几年前有位朋友EGFR靶点的，转小细胞后，使用奥希替尼 依托泊苷胶囊 安罗替尼又使用了两年半，这在ALK靶点上，应该也是个非常有价值的参考思路。

        在实际案例中，ALK耐药后还碰见不少其他基因变异可能会引发靶向药物疗效不佳的，在此列出来以供大家参考。比如，MYC基因扩增、FGF3扩增、FGF4扩增、FGF19扩增、CCND1扩增、CDK4扩增、CDK6扩增、Pik3ca基因突变等等。另外，笔者还观察到一个比较特别的现象，不少ALK基因融合在靶向耐药后出现了多个新ALK基因融合的情况，个人猜测这种新发的ALK基因融合很可能相互之间对ALK蛋白的结构有一定影响，可能也会干扰ALK靶向药物的疗效，对此需要进一步的科研数据做支持。以上这些可能的突变，目前暂时没有特别有效的应对措施（目前可能涉及到的相关药物疗效欠佳，比如仑伐替尼、哌博西利、依维莫司、阿佩利斯等，可能有些许作用，但是作用比较弱），这种情况主要考虑按照指南的思路选择化疗或者结合局部治疗。

        各位亲爱的朋友，能看到这里的也算是铁粉了，这篇内容长了些，莫怪辰老师写得啰嗦，主要ALK的情况要复杂些。其他内容若有写得不周到的可以私信本人讨论，谢谢大家的支持！

1.https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/6/10/1118/5429/Molecular-Mechanisms-of-Resistance-to-First-and

2.张力， 杨云鹏， 中国抗癌协会肿瘤康复与姑息治疗专业委员会， 等. 恩沙替尼治疗间变性淋巴瘤激酶阳性非小细胞肺癌专家共识[J]. 中华肿瘤杂志， 2022， 44(4):297-306.

3.https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/14737140.2021.1940964

4.https://mp.weixin.qq.com/s/QdJgxKfn9c0qSvFxxA99pg  “希望树”公众号

5.何丽媛，ALK激酶域耐药突变的研究进展及未来应对策略[J].中国癌症杂志，2022年第32卷第8期:736-746

6.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7269872/

7.https://aacrjournals.org/mct/article/20/9/1499/673417/TPX-0131-a-Potent-CNS-penetrant-Next-generation

8.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7904790/

9.https://filecache.investorroom.com/mr5ir_nuvalent/254/ANE 2023 - Conference Call Presentation - vFINAL.pdf

10.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8487822/