崔恒教授卵巢癌化疗原则

尊敬的同道各位上午好！

我想，这个我们现在这个从卵巢癌的治疗来说就是手术化疗和维持治疗这已经成为三位 一体了；应该这样说这个化疗其实从2010 年开始基本上就没有特别重大的一些新的一些临 床试验的问世所以基本上其实到现在为止那么一直是沿用十几年以前的这样定出来的这样

的一些原则。

我今天实际上因为没有一些特别新的一些进展，所以我不讲那些进展也不讲那些实验我 主要讲一些原则。为什么这样说，因为我们的手术实际上最近几年也加上我们大家都非常的 重视已经得到了长足的发展，但是化疗我发现尤其在国内化疗是越来越乱那么越来越不规范， 它主要是表现在什么地方？其实主要就是在于用药的选择，我们真正去做化疗的大夫对整个 的药物的原理药理作用它的体内的代谢分布以及药物之间的相互作用以及这个这个副作用 等等方面其实都存在很多的误区和缺陷。所以我想在这里边今天重点还是要强调我们化疗的

一些原则 ，这些原则主要是关于用药的一些原则。

我想在化疗里边其实大家都知道一个最重要的原则就是要规范，那么当然在规范的基础 上每一个病人的具体情况是不一样的，所以在规范的基础上个体化这就是一个我们化疗的一 个最重要的原则。其实我现在这里边可能要要强调三件事情，一个就是规范和个体化要处理 好这个矛盾在我们的化疗里面那么；第二个原则就是要足量和及时或者叫按时这也是非常重 要的化疗里面一个原则那么；第三个我想强调的就是排兵布阵。也就是说在我们的化疗里边 其实对于卵巢癌的化疗来说我们可选择的药物余地其实是很小的，但是尽管在这样的情况下

我们的卵巢癌刚才看到了，说我们卵巢癌是等于妇科恶性肿瘤里边女性生殖道恶性肿瘤里边 第三位，那么如果是加上乳腺癌那就第四位。那可以这样说他的发病这个人数实际上是比较 少的，但是由于卵巢癌的治疗总是要反复的住院反复的复发，其实他比其他的一些肿瘤可能 真正在我们临床处理的这个人次方面一点都不少。所以这个东西怎么能够在这个漫长的过程

治疗过程中间我们怎么样来排兵布阵这是我今天要讲的第三个重要的问题。

那么要讲这三个重要问题说清楚其实在很多方面涉及的都是药物的一些特性，那么我想 这个对于规范化来说，我们首先体现的就是方案和药物的规范要摆清楚首选和次选的这样的 一些关系。什么样的药物可以用在一线的治疗什么样的药物只能用于二线这是要非常清楚的

一件事情。

我们可以看到在近几年国内外的一些研究其实对于我们卵巢上皮癌最常见的这种类型 来说真正的首选国际公认的首选就是普通的紫杉醇加上卡铂；那么对于晚期来说你还应该可 以考虑对一些高危的病人比如说四期三期有残留术前有大腹水这样的病人你还可以考虑加 用贝伐 ，那么这个贝伐要跟化疗同时用这个至少 4 到 5 次那么在停化疗以后继续维持治疗 15 个月里面打 22 次这是它的一个规范的用法。那么你如果光化疗用了贝伐但是你在维持 治疗时候不用，实际上化疗时候是白用的，这是临床试验已经明确的告诉我们的。但是在我 们国内现在首选的这个方案其实五花八门，从铂来说我们用的不仅仅有卡铂和顺铂，其实卡 铂顺铂这个作为首选应该是没有问题的，但是我们常常用什么奈达铂、洛铂，然后奥沙利铂 这些实际上在一线的治疗里边基本上是没有证据的，或者证据很少。反而我们标准的 TC 方 案那是久经考验 ，非常多的 3 期随机到临床试验反复证实了。到现在为止无论是两药的联 合三药的联合甚至四药的联合，或者是几个药物的序贯的治疗都证明没有超过真正 TC 方案。

但是我们现在用的这个，比如说从从紫杉醇来说我们现在用的也是五花八门，有普通的紫杉

多西他赛在这两个药是没问题的 ，是国际公认的首选 ，只不过真正的首选就是普通紫杉醇。

我们国内反而好多在用什么脂质体紫杉醇白蛋白紫杉醇，我告诉大家脂质体紫杉醇和白蛋白 紫杉醇都没有三期的随机对照临床试验的结论，那么一个只有二期临床试验的药物是绝对在 我的概念里面是绝对不能进入一线的。所以我们很多病人很清醒他把这个给我们起一个名字 叫做自创 TC，什么叫自创 TC，就是拍脑袋想出来的。我们病人都有这样的觉悟，但是我们 的大夫没有这样觉悟 ，把这些药全部都混同起来。

同时也有这样的，比如说开始的时候是用的普通紫杉醇，后来效果不太好他换药了换成 白蛋白紫杉醇，也见到了一些疗效。因为白蛋白紫杉醇在体内的分布跟普通紫杉醇是不一样 的，但是我们应该知道白蛋白紫杉醇它只不过在紫杉醇上加了一个白蛋白，它在体内的代谢 和分布是不一样，但是它杀肿瘤的机制仍然跟普通紫杉醇是一样的，那么如果你只普通紫杉 醇效果已经不好了你换成白蛋白自然醇合理吗？我觉得首先是不合理，你即使有一定的疗效 但是你也是不会获得最佳的疗效。所以这是不合理的，所以我们的用药要有原则，首先一个

原则就要合理 ，那么当然了我刚才说了我们剂量的足量化疗这也是我们一个最重要的问题。

我们现在看到好多从小剂量开始试，而且一试就三四个疗程过去了，非常小的剂量，那 你这样小的剂量可以这样说你副作用倒是没问题了，你的病人倒是没有化疗的风险，但是效 果也不行。所以我的理念是什么，你要化疗就是足量，你杀不死肿瘤肿瘤就耐药了，等你耐 药了以后你再去加量没有用的，那病人只有白花钱白受罪，是这样一个结局。所以足量是我 们化疗的一个一个特别重要的一个原则。那么我们最常看见的，我们在化疗中间病人打了十 几个疗程了，已经或者是复发了上次化疗到这次间隔也很短，最后我们用药用病人的这个三 四度的骨髓抑制出来了，减量减的特别低，但是我的理念中间我认为你这个时候不如停下来 不化疗，你不化疗至少病人不花钱不受罪，否则的话你低剂量化疗是没有用的，你那个就是 杀不死肿瘤而且很容易让肿瘤就又形成耐药了。所以我觉得这样的一些原则，当然这个这个 我觉得及时也是非常重要的。

给药要规范，比如说我们为什么会用紫杉醇加卡铂这样一个配伍到现在为止是标准的？ 这是有内在因素的，比如说我们一个紫杉醇它是一个周期特异性药物，那么卡铂是一个周期 非特异性药物。周期特异性药物它的特点就是你你在血里面要维持一个最低的一个浓度，所 以你看紫杉醇是 3 小时静脉点滴 ，那么你只要维持在一定的浓度一般认为就是五个微克以 上这个对肿瘤就有杀伤作用 ，而且它需要一个持续的长时间的一个作用 ，所以他要 3 小时 静脉点滴甚至我们还有 24 小时静脉点滴。但是卡铂不是是周期非特异性药物，他杀伤的是 那些所有的细胞周期它都可以杀伤，而紫杉醇这种周期特异性药物它杀伤的是增生特别活跃 的那些肿瘤细胞 ，所以你看两个药物是非常友好这个有内在的一些配合的这样的一个机制。 而卡铂这一类的药物它是需要在血里边形成一个最陡峭的一个高峰血药浓度，要形成一个高 峰你才能够杀伤肿瘤，所以这些药物要快速的进入血管。甚至比如像顺铂，我们哪怕打到腹 腔里边，因为它吸收的特别好，所以认为就是你打到腹腔里面的药物它也可以在一小时就可 以在血里面形成一个高峰，所以这一类的药物的给药模式都是快速的给入形成高峰以后最肿 瘤才能有最大的杀伤。而两个药物比如说你打完紫杉醇以后要间隔一个小时再给卡铂，那这 样其实两个药物的高峰就错过去了它的副作用是减低的，而我们现在反而是什么不顾这些标 准的给药的方式，有的打三天那病人的这个副作用其实一塌糊涂，但是效果并没有那么的好。 那么我们多数说把卡铂分成好几次打的都认为这样副作用轻，其实不是的。因为我们在之前 就是在卡铂的这种一天大剂量的治疗的剂量之前，我们都是分次给病人的副作用是非常重的， 病人的这个这个顺应性是非常差的。后来改成这个以后我们觉得这个方法真的好，现在又回 去了 ，好多人又要回去 ，其实我认为这是错误的。

我觉得个体化也非常重要。比如说病人已经出现副作用了，那你当然要对他的剂量进行 适当的减，但是这个减是有一定范范围和限度的，你不能减太低，你减的太低以后真的就没

有用了。当然，安全性也是我们化疗的一个非常重要的原则，那么这个是更需要我们全程化

的管理，全程化的管理就是说如果我们发现这个病人比如说骨髓抑制严重，那我们在选药上 你可能就要尽量的避开多西他赛卡铂这样骨髓抑制特别重的这样的一些药物。你当然可以把 卡铂换成顺铂去去使用，你可以在不减量的情况下，可以同样获得好的疗效。所以你可以看

到在这里边你要保证安全性你必须要有一个全程化管理的。

你比如说你的这个白细胞降低了，那么你下一个疗程很难上去，那我再打下一个疗程以 后我就要采取预防性药物注射的这样的一个措施，比如说小剂量的升白针，他不可能使这个 这个白细胞立马就升上来，为你刚化疗完骨髓抑制状态，你再打小剂量的升白针的时候其实 他没有特别多的升白的作用，但是它可以预防肿这个白细胞降得更低，然后在你下一个疗程 之前肿瘤就这个白细胞就恢复到正常值了。所以你可以看到我们要想做到安全其实有很多的 一些额外的一些措施，那么我这里边还要提一下长效升白针，现在动不动打完化疗以后一针 长效升白针说你回家休息吧，很安全。但是我们知道吗？长效升白针其实没有经过这个很好 的临床的验证它是不是真的它升白方面有可能和短效的升白针可以媲美，但是它有没有其他 的一些副作用？ 比如说我们现在用的一些升白针不是这个 PEG 包载的就是 FC，这个加大这 个分子量的 FC 是什么？ FC 是这个是抗体的 FC 段那，他会不会对我们用 PD-1 PDL-1 这样 的抗体产生不良影响， 会不会对贝伐单抗这样的抗体产生用药的不良影响？ PEG 是什么 PEG 就是脂质体，脂质体用了以后为什么现在我们原来很有效的脂质体阿霉素现在变得越 来越没效了？你都弄不清楚为什么。这里面其实对于用药来说是很有有很重要的这些关系的。

我讲这些问题其实主要是提醒大家我们在用药的时候用药选择时候，除了要遵守这些原 则，你要想自觉的遵守这些原则你对药物的特性要深入的进行了解，否则的话你根本不知道 为什么要这么用 ，或者我现在效果不好为什么会出现。所以这个我想就是用药一定要合理， 我老讲这句话，合理不一定有效，他已经耐药了我合理他就一定有效吗？不一定。但是合理

一定是那个有效的可能性最大的选择。所以我们要遵守合理的原则，那么这里边就要很多的

细节 ，了药物的作用机制 ，它的特性 ，半衰期 ，主要的毒副作用等等。

关于换药的问题，比如说我们三个疗程以后才能评估这个药然后换药，比如说吉西他滨 脂质体阿霉素这两种药，最常见的什么第一个疗程 CA125 不仅不降还会往上升这是很正常 的现象，但是你一看到 CA125 升上去了再加上有一些毒副作用换药或者不给化了这都是错 误的。你一定要打上三次以后它确实没效了你再换药，一共没几个药你换来换去的那么这既 不利于病人的 ， 而且对后续的影响就非常大 ，你后面就没有药可选了。另外你不能光看 CA125，我觉得要遵守一个影像为主的这样的一个原则，病灶缩小了 CA125 上升了完全有 可能，为什么？这个化疗杀死了更多的肿瘤细胞肿瘤细胞恰巧释放了更多的 CA125 到了血 里边 ，你在这个时候正好查到了 ，就有可能 CA125 很高但是肿瘤是在缩小的。所以你不能 用这个 CA125 就盲目的去判断这个药物就无效了。

大家因为对这些指南这这个还是非常清楚的。这个这里边我重要的还是要说，不管是一 期的卵巢癌 ，还是晚期的卵巢癌 ，首选的方案真的只有这个这个紫杉醇加卡铂这样的方案 ， 你看到了复发的这些里头才真正出现白蛋白紫杉醇这样的字眼，在首选里边其实根本就没有， 但是我们想想，我们现在用药比比皆是。其实我在临床上还观察到就你用了白蛋白紫杉醇以 后，一旦复发特别是耐药复发的情况下用什么药都不再管用，但是你用普通紫杉醇就不会出 现这种情况。大家再去临床再做的时候你们再去体会。

那么这个是这个 NCCN 指南在今年的第二版和第一版也有些小的变化 ，这些小的变化 其实主要推荐的就是这个吉西他滨加奥沙利铂这样的一个方案用于耐药的复发卵巢癌，这块 我多讲两句，因为吉西他滨这个药没有蓄积性毒性，所以它最重要的这个毒副作用就是骨髓 抑制 ，但是它的其他的毒副作用都很轻这 ，种药物化疗以后它对后续的治疗的影响非常小， 而且他跟紫杉醇跟铂的这个药理作用完全不一样，所以你在这种时候完全可以考虑这样的药 只要他骨髓能够很好的度过去，他其他的副作用很轻，常常这种病人化疗起来这个生活质量

还是非常有保障的。当然你除了这个吉西他宾加奥沙利铂你也可以考虑吉西他滨加贝伐这样

的方案用于这个这个耐药的复发。

耐药了以后我觉得一个重要的思想就是什么？有一个一方案能够让他肿瘤发展缓慢但 是生活质量非常好这就达到目的了。你不可能把这样的病人再治好，因为他没有这样的机会 了，他耐药了，所以我们在这个时候切记的就是上两个药三个药四个药免疫治疗什么什么都 上。那么病人的这个副作用一塌糊涂，那么这个花的钱海了去了，但是你真的延长不了他多 长时间的生命。那么这个时候有一个有一个方案他很舒服这是最重要的同时在能够在一定程 度上控制肿瘤的发展这就可以了。所以这是我要想讲的这样的一些问题，这个因为时间关系 我就不一一讲了。

那么这个是关于贝伐的使用，这个我认为这个还是可以参考一下，大家可以看这里我要 强调的是什么，就是贝伐是一个大分子物质它是单克隆抗体，因为我过去一直都是在做单克 隆抗体，所以我知道单克隆抗体这种药几乎是不能模仿的，所以所有的国产的所谓的国产贝 伐，你是不是真有效一概都是不清楚的。因为他没有临床数据，他只有其充其量就是其他癌 症的数据，但是到卵巢癌是不是有作用是不是能够跟进口的贝伐一样来使用就一定有效，不 清楚。

第二件事就小分子络氨酸激酶抑制剂和大分子的贝伐之间没有可比性，小分子络氨酸激 酶你不能在所有的情况下都替代替这个这个贝伐。小分子络氨酸激酶抑制剂的特点是什么， 起效比较快，比如他用药一个月基本上就可以判断出有效没效，第二因为它分子量小它必须 进入到细胞内，比如像贝伐它只是把细胞分泌到外面的 VEGF 能够能够中和掉它就起到作用 了，但是小分子络氨酸激酶抑制剂必须要进到细胞里头，所以它很容易形成耐药三五个月的 疗效是它最常见的有效期。不能无限制做下去，而且小分子络氨酸激酶抑制剂没有维持治疗 的作用。所以这个是不同的。

关于排兵布阵，其实我们可以看到在 90 年代这个国外的学者就已经是在这样做了，就 是说你不同的药物在不同的阶段来使用我们可以看到 VP16 在哪儿第四次复发了以后很靠 后，为什么，因为 VP16 这个药可以诱发白血病对骨髓的再生有不良的影响一旦形成很难恢 复。所以现在我们比比皆是刚一复发就开始用这个药，我觉得是不合适。那么我们还可以看 到这个表这里边列出了很多的这个药物的半衰期，我们可以看看就这些半衰期你看紫杉 5.8 小时 ，卡铂 29 小时 ，吉西他滨 42~94 分钟 ，但是我们可以看到多柔比星脂质体这种多少 大于 70 个小时 ，所以多柔比星脂质体（脂质体阿霉素）这个化疗方案它是要四周打一次。 但是半衰期比较短的那些药都是三周打一次对吧 ，我们贝伐半衰期是 18 天到 20 天所以贝 伐的标准用量也是三周打一次。但是如果你遇到多柔比星脂质体这样的药他是 28 天打一次 的时候，我们的贝伐最好是两周用一次，国外的临床试验都是常规这么做的，为什么要两周 用一次？就是你要在一个半衰期之后再追加药物效果很差，你只能在一个半衰期达到了或者 是在他之内追加药物，才能够真正起到追加的作用。所以这个你你可以看到这些最基本的药 物知识实际上对我们的用药实际上是很有很重要的影响，你不清楚这个你都不知道为什么要 这么用。很多地方我给他出个方案我说脂质体阿霉素 28 天一次贝伐单抗 14 天一次不敢打， 说我们从来没这样用过，你就不想一想为什么要这样吗？你不明白那你当然不敢打是吧。我 们可以看看再可以看看这个安罗替尼的半衰期多少 116 个小时乐伐替尼 28 小时你可以想 象一个小分子的物质它怎么比这种多柔比星脂质体这种大分子物质半衰期还要长想过吗那 他用药是一个很好的选择吗？不知道呀。你要不知道你用的时候你根本毫无忌讳，所以无知 无畏。所以我觉得要懂一些药理，要知道一些基本的东西，你才能够真正的这个能够用好药。

这一项研究我不是说这项研究不好，这是国内进行的一项研究，但是你可以看到它的设 计就存在问题它脂质体阿霉素 3 周一次 ，所以他的毒副作用就相对的比较重 ，你可以看他

的血液血液毒性。国外做的研究 4 周一次血液血液毒性比 TC 方案要低，他这比他要重为什

么？ 因为它三周打一次，所以你可以看到这些临床试验的研究设计出来的东西都不符合药理， 我们那么国内现在满天飞的临床试验有多少是合理的有多少是真正能有用的？所以到现在 为止，我们应该对于我们卵巢癌病人来说，晚期的特别耐药的应该鼓励他参加临床试验，但 我现在一律采取保守的态度，你参加吧你去自己了解自己决定，因为我不敢推荐，我不知道 这个研究究竟合适不合适。国际三期随机对照临床试，验常常问题不太大，但是国内的研究

我要打一个问号。

所以这个是这个我今天就讲讲这些吧。那么最最后再举一个小例子，这个这个是我们这 个国家很重要的这个这个癌症协会制定的专家指南。你可以看到一个专家指南他在血小板降 低的时候血小板降低的时候，他说一级二级的血小板要监测然，后继续用 parp 抑制剂然后 有出血风险的时候要考虑输注血小板，合适吗？一个二级的这个临这个血小板降低你就要输 血小板，你输了血小板大家都知道输血小板什么危害对不对？而且实际上我告诉大家这个制 定这样的一个东西是实际上是不了解用药的，或者至少没注意到用药，我不能说这些专家都 不了解药物。为什么？ 因为我们都知道 parp 制剂这种药 3 个月以里的副作用和 3 个月以外 的副作用处理上原则是不同的，3 个月以里它可能会出现非常剧烈的血液变化，所以在我看 来你哪怕出现一度的血小板降低你就应该停药或者是减量了，否则的话，你一旦降的非常低 那你真的就形成三四度的血小板减少了。那么你早点停药他很快就能上来，你让他能够这个 度过这个最敏感的时期，三个月以后它就不会很少会出现剧烈的血液学变化。哪怕你出现二 度都不一定非得停药那更甭谈提这个输血小板了。所以你看很权威的学会出来一个指南他都 是这样 ，你可想我们的化疗我们的维持治疗这个怎么能够进行的健康的进行对吧。