都2024了还只知道肿瘤异质性？看新热点代谢异质性怎样结合肿瘤免疫

Cancer Cell | IF 50+！

课题指南针 课题指南针 2023-12-01 18:00 发表于上海

随着近年来对肿瘤研究的不断深入，我们发现肿瘤细胞和正常细胞存在着非常显著的代谢差异。

肿瘤微环境（TME）中细胞群体之间的合作与竞争导致了肿瘤的增殖、进展、转移和免疫逃逸。而细胞的异质性也导致了代谢的异质性，肿瘤内的代谢编程不仅取决于微环境中的细胞组成，还取决于细胞状态、定位和营养物质的供应情况。

本文主要讨论了TME内细胞的代谢编程将如何促进肿瘤的增殖、进展和转移，同时还将介绍如何针对代谢的异质性提供可能的治疗机会，以克服免疫抑制并增强免疫疗法的效果。

NO.1

肿瘤的代谢异质性

肿瘤微环境中包含了一系列的异质性细胞，比如基质细胞，免疫细胞等。它们的作用非常多样，可以促进亦或者抑制肿瘤的产生，这些细胞具有非常明显的代谢和空间异质性。

增殖的肿瘤细胞需要大量的营养物质来满足生物能量需求、生长和复制，同时保持必要的细胞功能或迁移特性。这些过程的燃料来源于增加的糖酵解、谷氨酰胺分解和脂肪分解。尽管存在氧气，但在肿瘤中发生的糖酵解却会增加，这就是著名的Warburg效应[1]。

除了糖代谢外，肿瘤环境中还有合成代谢需要广泛的其他代谢变化，比如戊糖磷酸途径，一碳代谢，糖酵解等。TME中的癌细胞可以通过塑造肿瘤微环境，以支持肿瘤发生并逃避免疫系统的攻击。这种相互作用和多样性为确定代谢产物是来自癌细胞还是TME中其他细胞造成了技术障碍，并限制了我们对肿瘤代谢多样性的理解。因此，在肿瘤代谢和免疫疗法中的一个关键挑战是如何处理TME中不同类型的细胞和代谢编程。

除此之外我们知道，肿瘤需要营养物质来提供能量，营养物质的可及性也是影响代谢异质性的原因之一，而这与以下几个方式有关：

营养物质可用性差异：肿瘤的类型、发生部位以及寄主的饮食会影响肿瘤微环境中细胞的营养物质可用性。比如肿瘤血管生成通常导致实体肿瘤内的血管呈不规则分支，可能在输送营养物质或清除废物方面效率较低。

不同的细胞会利用不同的营养物质：癌细胞被认为是肿瘤微环境中葡萄糖的主要消耗者和乳酸的主要生产者，而除了肿瘤细胞外，TME中还有其他很多细胞，由于血管交换有限，肿瘤中养分变得有限，这些细胞都会因地制宜，共同争夺获取养分。

废弃的产物：癌细胞可以通过分泌的“废物”产品抑制T细胞。正常情况下，代谢产物被分泌以确保持续的代谢通量，但与简单的废物不同，它们可能被邻近的细胞利用。

NO.2

免疫治疗以及克服代谢免疫抑制

在前面我们提到，既然肿瘤中有如此大的抑制性，那么该如何去利用代谢对肿瘤进行干预呢？以T细胞为例，T细胞的激活需要四个信号：

（1）抗原受体反应；

（2）共刺激受；

（3）细胞因子或生长因子；

（4）T细胞内部代谢途径的激活。

而在TME中每一个这些信号都可以被改变，并成为免疫检查点或采用T细胞免疫治疗的靶点[3]。这里介绍两种常用的改变信号的方式。

01

信号修改

通过修改抗原受体信号或者共刺激信号可以作为TME中克服T细胞功能和代谢障碍的方式。

比如当前最常见的免疫疗法是PD-1信号的检查点阻断，PD1是抑制性的共刺激受体CD28家族成员，其限制了T细胞效应功能，同时其可以被微环境中的乳酸诱导表达，从而影响T细胞存活。因此阻断PD-1信号可以改善T细胞功能。

02

暑期教研

血液肿瘤领域非常热门的CAR-T（嵌合抗原受体修饰的T细胞），也与T细胞类似，研究证实，增加线粒体的功能对CAR-T细胞的杀伤至关重要。这可以通过在体外抑制CAR-T细胞的糖酵解或谷氨酰胺代谢，使T细胞适应线粒体途径来实现。

具有低线粒体电位、高效线粒体功能的T细胞可以在免疫细胞治疗中提供更优异的应对。研究也表明，线粒体更新速度最快的CD8+T细胞具有最高水平的记忆，而线粒体更新速度较慢的CD8+T细胞寿命较短[4

综上，我们已经初步了解了肿瘤中产生代谢异质性的原因以及相应的一些解决方式，也让我们更好地了解了这一个热门但是复杂的领域。

而代谢作为肿瘤免疫中的一个热门方向，目前关于代谢的高分文章和基金也是层出不穷，比如近一年在不同肿瘤中发表的高分文章和综述随便一搜都很显眼。我们可以看出，这些高分期刊是在各自的肿瘤领域（比如肝癌，子宫内膜癌等）去：

① 探索其存在的代谢变化，这本身就是一个科学故事；

② 但是如果揭示了这一现象后，并能有相应的抑制剂对其进行干预，文章就非常的亮眼了。

题目 期刊/ IF 亮点

Metabolicreprogramming and epigenetic modifications on the path to cancer.

Protein & Cell/

IF=21.1

高分综述，从代谢和表观两方面梳理了其对肿瘤发生和进展的作用

Decreased propionyl-CoA metabolism facilitates metabolic reprogramming and promotes hepatocellular carcinoma.

Journal of Hepatology /

IF=25.7

阐明了Pro-CoA的代谢过程在肝癌发生中的作用

Metabolicreprogramming and interventions in endometrial carcinoma.

Biomedicine & Pharmacotherapy /

IF=7.5

高分综述，不仅说明了子宫内膜癌中代谢重编程的作用，还总结了干预措施

Lipid-laden lung mesenchymal cells foster breast cancer metastasis via metabolic reprogramming of tumor cells and natural killer cells

Cell Metabolism/

IF=29

从代谢重编程的角度阐明脂质负荷的肺间质细胞影响肿瘤细胞和自然杀伤细胞，从而促进乳腺癌转移