免疫细胞时代---NK细胞你了解多少？

久艳 医瘤界 2023-09-27 17:34 发表于北京 8人听过

免疫疗法的出现，让人们看到了攻克癌症的希望。在过去的十年中，免疫疗法已经成为癌症研究最热门的领域之一，从根本上改变了许多患者对疾病的治疗方式，它既让肿瘤患者看到了“治愈”的希望，也让肿瘤治疗步入全新的时代。

除了大家熟知的免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1，过继性细胞免疫治疗也在国际舞台上大放异彩。目前在血液肿瘤中被誉为“治愈系”的CAR-T疗法已经有6款获得了美国FDA的批准，3款获得了中国NMPA的批准。除此之外，2022年1月，全球首款针对实体瘤的细胞免疫疗法TCR-T也获批上市，开启了实体瘤细胞免疫治疗的新纪元！今天我们来了解我们人体最基础的NK细胞。

认识人体的NK细胞

NK细胞全称：自然杀伤细胞

是人体免疫系统中的一类重要免疫细胞。它们是一种无需事先免疫激活而能直接对感染或异常细胞进行杀伤的细胞。NK细胞在抗病毒、抗肿瘤和调节免疫等过程中扮演着重要角色。

主要功能：NK细胞能通过多种机制杀伤它们识别出的潜在病原体感染细胞和异常细胞，例如癌细胞。它们能够分泌细胞毒素，如穿孔素和颗粒酶，破坏目标细胞的细胞膜，导致细胞死亡。同时，NK细胞可以释放调节因子，促进其他免疫细胞的活化和增强免疫反应。

除了直接杀伤异常细胞，NK细胞还具有调节免疫应答的作用。它们能够识别并消除过度活跃的免疫细胞，以防止过度炎症反应。此外，NK细胞能够与其他免疫细胞相互作用，调节免疫细胞的功能，从而维持免疫平衡。

总之，NK细胞在抗病毒、抗肿瘤和调节免疫等方面发挥重要作用，是人体免疫系统的重要组成部分。它是一名“杀手”，可以清除病原体和肿瘤细胞；分泌多种细胞因子，调节免疫应答和炎症反应；

NK细胞的应用

NK细胞在免疫治疗领域具有广泛的应用潜力。由于NK细胞具有特异性低、非特异性杀伤、无需事先免疫激活等特点，使其成为抗肿瘤治疗的研究热点之一。

以下是NK细胞在应用方面的一些例子：

1. 细胞疗法：利用自体或异体的NK细胞经过扩增和活化后，将其注射到患者体内，以增强患者的抗肿瘤免疫力。这种方法被用于治疗各种恶性肿瘤，如白血病、淋巴瘤和实体瘤等。

2. 抗体依赖性细胞毒性（ADCC）增强：利用NK细胞与抗体结合，通过抗体对肿瘤细胞的特异性识别，促进NK细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。这种方法可用于治疗恶性肿瘤，如乳腺癌、结肠癌等。

目前，国内已经有一些针对NK细胞的药物进入临床试验阶段，虽然取得了一定在个案上的疗效，但对治疗肿瘤疗效上未来可期。

NK 细胞的三大特点

NK细胞全名自然杀伤细胞（Natural Killer cell，NK），与T、B细胞并列为第三类群淋巴细胞。直接从骨髓中衍生，其发育成熟依赖于骨髓的微环境，NK细胞较大，含有胞浆颗粒，故称大颗粒淋巴细胞。它有三个最大的特点：

第一，它是人体与生俱来的免疫系统，绝对是走在最前方的战士，几乎所有的肿瘤细胞都会优先受到NK细胞的攻击。

第二，具有广谱的抗肿瘤作用，不需要肿瘤特异性识别，且不会被细胞表面的主要组织相容性复合体(MHC)抑制活性限制。启动时间最快，而T细胞则需要经过抗原提呈之后才能分清“敌我”。

第三，情况反馈及时，一旦发现“敌情”，迅速“上报”并启动整个免疫系统的免疫防御和免疫杀伤功能。因此，杀癌效果强大。

说的通俗点，我们体内的免疫战斗和电影中演绎的抗敌战争如出一辙，需要各类免疫细胞明确分工，制定缜密的作战计划，协同作战，一举歼灭敌人。

NK细胞的杀癌机制

NK细胞在对抗癌症的第一道防线中扮演关键角色。NK细胞有三方面抗癌作用：

一，对肿瘤细胞的直接杀伤。通过释放后穿孔素和颗粒酶或通过死亡受体杀死肿瘤细胞；

二，通过分泌细胞因子和趋化因子扮演免疫系统的调节细胞角色，激活T细胞等的杀伤作用；

三，形成ADCC作用（抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用）。B细胞找到癌细胞时，就会悄悄的把特异性IgG抗体留在癌细胞身上作为标记提醒NK细胞，见到这个标记的NK细胞就见一个杀一个。在巨噬细胞和B细胞的帮助下，杀癌士气大增。

NK细胞不仅首当其冲，第一个到达肿瘤微环境直接杀伤癌细胞，同时还会吹响战争的号角，分泌秘密武器趋化因子，募集树突细胞（CD103 +DC），相当于告诉体内的其他免疫军团前来协同作战。然后，活化的树突细胞携带肿瘤抗原到淋巴结，将癌细胞的特征呈递给杀手T细胞。T细胞再赶往战场与NK细胞一起杀灭癌细胞。

尽管NK细胞可以迅速进行防御并直接攻击肿瘤细胞，但是人体内NK细胞数量较少，仅占白细胞的10％。并且研究发现，人类到了25岁以后，免疫力下降，NK细胞数量变得更少，肿瘤患者及肿瘤术后患者体内NK细胞的数量及活性都发生了一定的改变，不能非常有效地发挥抗癌作用。所以目前有些研究中适当给肿瘤病人补充NK细胞，增强抗肿瘤活性也成为一个热门的研究话题。

NK细胞的抗肿瘤应用策略

研究人员现在正在开发多种方法来释放NK细胞针对肿瘤的活性，从而提高基于NK细胞的治疗的效力和特异性。目前国际上用于肿瘤免疫治疗的NK细胞策略主要有三大类：

第一、体外活化的自体或异体NK细胞治疗

目前国内和国际上专注于“过继性”NK细胞疗法，是从供体收集NK细胞，并在实验室扩增至数亿级别，将其注入患者体内。这已被相关临床实验初步证明是安全的，并且与T细胞疗法不同，NK细胞不会对受体组织造成移植物抗宿主病。

第二、联合免疫检查点抑制剂等单抗药

检查点治疗与其他NK指导的免疫治疗相结合，可以针对目前对现有疗法无反应的多种类型的肿瘤。

尽管NK细胞对抗肿瘤的杀伤机制是非特异性的，并不依赖于肿瘤相关抗原的识别，但同样存在免疫检查点的激活或抑制机制。肿瘤细胞可以表达的针对NK细胞免疫检查点的配体，能够抑制NK细胞介导的肿瘤细胞裂解，因此，以限制这种抑制作用，目前开发一系列针对肿瘤-NK细胞的抑制型免疫检查点的抗体。

如抗EGFR的西妥昔单抗，西妥昔单抗可以激活NK细胞的ADCC 效应，并启动NK细胞的适应性免疫应答。

第三、构建全新的CAR-NK细胞免疫疗法

嵌合抗原受体改造的NK细胞（CAR-NK细胞）：能显著提高NK细胞疗效特异性。这个思路和CAR-T的构建类似：CAR包括胞外的识别结构域（如scFv）识别肿瘤特异性抗原；一个跨膜结构域，和一个胞内信号结构域（CD3ζ 链）可以诱导NK细胞的活化。

NK细胞疗法在癌症中的国际研究进展

2020年5月，国内一项发表在国际顶级期刊《The Journal of Clinical Investigation》上的NK细胞联合PD-1研究引起了广泛的关注。研究最终招募109例PD-L1高表达非小细胞肺癌患者，随机分为A组（55例）接受NK细胞联合PD-1（派姆单抗）、B组（54例）仅接受派姆单抗。结果显示：A组的客观缓解率（ORR）为36.5%，明显优于B组的18.5%。这表明，派姆单抗联合NK细胞疗法的治疗效果是单纯采用派姆单抗治疗近1倍。此外，A组的总生存期和无进展生存期显著延长。

来源：https://www.jci.org/articles/view/132712

即用型CAR-NK细胞疗法中国获批临床试验

卵巢癌-国内首个“即用型”CAR-NK疗法临床实验获批，2021年11月11日，国家药监局药品审评中心通过了一款我国自主研发的针对“晚期上皮性卵巢癌治疗的靶向间皮素（Mesothelin，MSLN）嵌合抗原受体NK细胞（CAR-NK）注射液”（简称：CAR-NK注射液）的临床试验申请。

此款产品是国内首例“即用型”异体来源的CAR-NK产品。这也标志着我国的免疫细胞药物治疗实体瘤的研究迈入了新的里程碑！

目前国健呈诺针对于晚期卵巢癌的一款CAR-NK细胞疗法正在招募患者储备中，如有关于卵巢癌的患者可以向医瘤界医学部提交病历进行初步评估，为您匹配合适新药。

国健呈诺生物科技(北京)有限公司是国亦生命科技(广州)有限公司下属的聚焦细胞技术研发和产业化应用的生物医药领域高科技企业。公司以细胞治疗为核心技术,专注于免疫细胞药物研发、基于基因技术、人工智能技术、生物制药技术研发及相关服务与产业链开发的研发型生物医药高新技术企业。

以下是部分入选标准

1.Mesotheli表达阳性且铂耐药的常规治疗无效的晚期上皮性卵巢癌患者(卵巢癌组织病理切片中Mesothelin表达25%);

2.年龄 18~75岁(含边界值) 女性

3.预计生存期>3 个月:

4.根据 RECIST 1.1标准，具有至少1个可量的病灶需符合以下实验室检查标准: 1)中性粒细胞计数(ANC)>1x10°L;2)血小板计数(PLT)75x109L;3)血红蛋白(b)>80gL;4)血清总胆红素(TBIL)34.2umolL;5)天冬氨酸氨基转氨酶(AST)和丙氨酸氨基转氨酶ALT) -2.5xULN(对T肝转移者<5xULN);6)肌(Cr)< 1.5xULN; 7)凝血功能:国际标准化比值 (INR)1.5XULN，活化部分凝血活酶时间(APTT) <1.2 倍上限;

5.ECOG体力状况0-1分

6.既往治疗相关毒性反应在入组时已恢复至1级(脱发听力损失除外);

上面是CAR-NK细胞疗法临床新药入组的部分入选标准，大家可以对照一下自己的情况是否可以适合，也可以电话咨询我们医学部老师，会根据你的病情匹配适合的新药。每一粒新药都是一份希望，坚守住免疫城墙，相信我们是可以战胜癌症这个公敌的。

肠道菌群和免疫有着错综复杂的关系

通过修复肿瘤患者的免疫功能、提高其抗肿瘤能力将代表肿瘤治疗的发展方向。癌症免疫治疗、细胞免疫治疗的地位不容忽视。提到免疫治疗又不得不提到肠道菌群这个话题。

肠道被认为是人体最大的免疫器官之一。这是因为肠道内居住着大量的微生物群落，被称为肠道菌群。人体内的肠道菌群对于免疫系统的发育、调节和功能发挥起着关键作用。

肠道菌群与免疫系统之间存在着复杂的相互作用。肠道菌群可以影响免疫系统的发育和调节，而免疫系统则通过调节肠道菌群的平衡来维持肠道的健康状态。肠道菌群能够激活和调节人体的免疫反应，帮助抵御病原微生物的侵入，并对过敏反应和自身免疫性疾病起到调节作用。

许多研究也表明，肠道菌群与免疫系统的失调有关，与一些疾病，如炎症性肠病、肠道感染和过敏等有关。因此，保持肠道健康和平衡的重要性被广泛关注和研究，特别是通过饮食、使用益生菌或益生元等方法来维持肠道菌群的平衡和多样性。

益生菌能够显着诱发人体免疫细胞 (PBMC) 细胞激素 (INF-γ 、IL-10) 分泌量， 表示益生菌确实可以激发人体产生免疫激活反应。

适当补充有益菌对提升肿瘤病人免疫功能有一定的帮助。

所以最好的癌症治疗就是综合治疗。肿瘤的治疗一定是依托于权威医院及权威专家的正规治疗，在采取常规治疗手段（手术、放疗、化疗）治疗后，根据自身的经济情况，辅助细胞免疫治疗技术等综合疗法，达到巩固治疗，预防复发，提高生活治疗，延长生存期的目的。希望大家都能在合理的治疗下获得更大的生存获益。