AACR gedatolisib+氟维司群±哌柏西利用于CDK4/6i经治HR+晚期乳腺癌

肿瘤资讯 2023-04-18 20:04 发表于江苏

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CDK4/6 抑制剂 (CDK4/6i) 已获批用于晚期乳腺癌的一线治疗，拯救了芳香化酶抑制剂（AI）耐药的患者，但患者最终也难逃CDK4/6i 耐药的命运。研究发现，CDK4/6i联合PI3K/mTORi或可恢复对 CDK4/6i 的敏感性，基于此，Sara Hurvitz、Fabrice André、Hope Rugo等乳腺领域大咖开展了VIKTORIA-1研究，并于2022年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上公布了该研究的设计方案（摘要号：OT3-26-02）。并且，该研究（摘要号：CT063）再次入选本次AACR会议【壁报专场】中“正在进行的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验”专题。【肿瘤资讯】对该研究内容进行整理，以飨读者。

VIKTORIA-1：gedatolisib + 氟维司群±哌柏西利对既往接受CDK4/6 抑制剂 + 非甾体类芳香化酶抑制剂治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效

英文标题：A Phase 3 study of gedatolisib plus fulvestrant with and without palbociclib in patients with HR+/ HER2- advanced breast cancer previously treated with a CDK4/6 inhibitor plus a non-steroidal aromatase inhibitor (VIKTORIA-1)

作者：Sara A. Hurvitz, Fabrice André, Massimo Cristofanilli, Giuseppe Curigliano, Antonio Giordano, Hyo S. Han, Miguel Martín, Barbara Pistilli, Hope S. Rugo, Robert Wesolowski, Samuel Suzuki, Sarah C. Mutka, Igor Gorbatchevsky, Sibylle Loibl. 

研究背景

现有数据表明，患者对 CDK4/6i 的耐药性或是一种暂时适应机制（transient adaptive mechanism），可通过添加 PI3K/mTOR 通路抑制剂 (PI3K/mTORi) 逆转耐药。因此，在 CDK4/6i 治疗疾病进展后联合使用 CDK4/6i 和 PI3K/mTORi 可以恢复对 CDK4/6i 的敏感性，并阻止 PI3K/mTOR 通路的激活。

在gedatolisib（PI3K和 mTOR 的强效抑制剂）的 1b 期研究 (Layman SABCS 2021) 中评价了以上假设，对既往接受 CDK4/6i 治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者给予gedatolisib（180 mg IV，每周一次，给药3周停药1周）联合哌柏西利和氟维司群治疗。结果显示患者中位无进展生存期（PFS）为12.9个月，总缓解率为63%，且无论 PIK3CA 突变状态如何，均观察到疗效 (Wesolowski SABCS 2022)。gedatolisib耐受性良好，很少因治疗相关不良事件而停药 (4%)。最常见的不良事件为口腔炎；26%的患者发生任何级别的高血糖症。该初步数据、给药方案和研究人群特征构成了Ⅲ期试验 VIKTORIA-1的基础。

研究方法

VIKTORIA-1（NCT05501886）是一项开放标签的随机3期试验，探讨gedatolisib+氟维司群联合或不联合哌柏西利对既往接受过CDK4/6 抑制剂 + NSAI治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效。

关键纳入标准：确诊转移性或局部晚期乳腺癌、任何绝经状态、影像学可评价以及既往 CDK4/6i 治疗联合NSAI 的成人患者。允许既往接受过激素治疗，包括SERD。

关键排除标准：既往接受过PI3K、Akt或 mTOR 抑制剂治疗、既往接受过晚期疾病化疗、既往接受过二线以上内分泌治疗、仅有骨病灶且无软组织成分、活动性中枢神经系统转移以及1型糖尿病或未控制的2型糖尿病。

研究方案

纳入的受试者将被随机分配到6个治疗组中的一个。将无PIK3CA 突变的受试者分配至队列1（n = 351），并随机分配至 A 组（gedatolisib、哌柏西利和氟维司群）、B组（gedatolisib和氟维司群）或 C 组（氟维司群）。PIK3CA 突变患者将被分配至队列2（n = 350），并随机分配至 D 组（gedatolisib、哌柏西利和氟维司群）、E组（阿培利司和氟维司群）或 F 组（gedatolisib和氟维司群）。

研究终点

主要终点是盲态独立中心审查根据RECIST v1.1评估的PFS。次要终点包括总生存期、安全性和耐受性、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间、至缓解时间、临床获益率（CBR）、生活质量和药代动力学。

研究进展

该试验开放入组中，计划于2024年9月初步完成试验。