三阴性乳腺癌-免疫治疗

肿瘤免疫治疗是通过激发或者调动机体原有的免疫系统，强化肿瘤微环境的抗肿瘤免疫治疗方式，目前已发展成为继手术、化疗和放疗之后的第四大肿瘤治疗模式。目前免疫治疗在晚期TNBC的应用取得了可喜成效。

相比于其他类型乳腺癌，TNBC突变负荷较高、免疫原性更强，同时存在更多的免疫细胞浸润，使得TNBC成为免疫治疗的可能获益人群。IM亚型约占整体T N B C的2 4%，并且相比于其他亚型有着较好的预后，虽然在该亚型中没有突出的基因组、转录组特征，但存在明显的免疫富集，更有可能从免疫治疗中获益。近年来，免疫中和（immune normalization）的概念也不断得到深化，在不增加不良反应的同时，重塑肿瘤诱导的抑制性微环境，以此为代表的便是免疫检查点抑制剂（immune checkpoint blockade,ICB），尤其是程序性死亡受体1(PD-1）及其受体PD-L1单抗，在TNBC治疗中大放异彩，同时有研究提示传统化疗可以导致肿瘤细胞表面表达CD47、CD73、PD-L1，从而逃避肿瘤细胞杀伤能力，因此在化疗的基础上联用免疫治疗大有前景。

PD-1是主要表达于活化的T细胞表面的一种重要的免疫抑制分子，可与肿瘤细胞表面配体PD-L1或PD-L2结合，激活PD-1/PD-L1通路，诱导细胞毒性T细胞的失能、耗竭、凋亡，减少细胞因子产生，导致肿瘤细胞的免疫逃逸，抑制PD-1/PD-L1通路，即可避免此种免疫逃逸，从而增强细胞毒性T细胞的杀伤作用。帕博利珠单克隆抗体（pembrolizumab）为首例美国食品药品监督管理局（FDA）批准的PD-1单克隆抗体，KEYNOTE-012Ⅰb期研究结果显示其治疗晚期TNBC时ORR为18.5%，约为卡培他滨的2倍，但KEYNOTE-119Ⅲ期研究结果显示，帕博利珠单克隆抗体治疗转移性TNBC的OS与常规化疗相比差异并无统计学意义，仅PD-L1阳性且联合阳性评分（combined positive score,CPS）≥20的转移性TNBC病人可能从中获益，该研究提出将肿瘤突变负荷（tumor mutational burden,TMB）作为帕博利珠单克隆抗体是否联合应用化疗的指标。对于TMB≥10的病人，帕博利珠单克隆抗体联合化疗的疗效优于单克隆抗体单药组；而对于TMB<10的病人，帕博利珠单克隆抗体联合化疗与单纯化疗疗效差异无统计学意义。

与帕博利珠单克隆抗体相似,PD-L1抑制剂atezolizumab也能够阻断该信号同路，上调抗肿瘤免疫应答。PCD4989gaⅠ期研究显示，atezolizumab作为TNBC一线治疗的ORR为26%，大于二、三线治疗的11%。IMpassion130试验及Schmid等的二次分析结果显示，对于PD-L1阳性的TNBC病人，阿特珠单克隆抗体联合化疗的无进展生存期（7.5个月vs.5个月）和总生存期（25个月vs.15.5个月）相比单药组均取得了良好的效果，提示阿特珠单克隆抗体联合化疗的方案是可行的。KEYN0TE-52试验发现在Ⅲ期和（或）淋巴结阳性的TNBC病人中应用PD-1或PD-L1的抑制剂有显著pCR获益。同时，研究结果显示，阿特珠单克隆抗体单药的不良反应主要包括脱发、周围神经病变、乏力、中性粒细胞减少以及贫血等，其发生率与单纯化疗差异并无统计学意义，在2021年版中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会指南中，已将阿特珠单克隆抗体联合化疗作为蒽环类治疗失败的晚期TNBC解救治疗的推荐疗法。但并不推荐PD-1/PD-L1抑制剂的单药治疗，因研究发现70%的TNBC病人对PD-1/PD-L1抑制剂的单药产生耐药。因此，目前免疫治疗药物主要是与化疗联合应用。