靶向精准治疗

2. BRCA与PARP抑制剂

乳腺癌易感基因（BRCA）编码的蛋白可影响 DNA的同源重组修复（homologousrecombination repair,HRR）。10%～15%的TNBC存在BRCA1/2的缺失或突变，远远高于其他亚型乳腺癌，致使其DNA双链断裂，同源性重组失败，在FUSCC四分型中，BLIS亚型中存在一部分患者HRD评分远远高于其他亚型，可能作为该群患者的靶向治疗方案，因此TNBC的DNA损伤修复更依赖于PARP途径。PARP是一种DNA修复酶，对于保持基因组稳定性有着重要作用，而PARP抑制剂可以通过抑制PARP的活性，抑制DNA损伤修复，通过合成致死的机制导致细胞凋亡。目前临床上常用的PARP抑制剂包括奥拉帕尼（olaparib）、维拉帕尼（veliparib）等，2009年Paczulla等在I期临床试验中将奥拉帕尼应用于胚系BRCA1/2突变的晚期肿瘤患者，总体临床获益率为63%，其中包含9例乳腺癌患者，并且相比于传统化疗方案，除了轻度的消化系统不良反应外并无其他明显的副作用。I-SPY2临床试验发现在TNBC新辅助治疗标准方案的基础上加用维拉帕尼和卡铂可以明显提高pCR率,III期临床试验OlympiA(NCT02032823）尝试评估奥拉帕尼在存在胚系BRCA1/2突变的高危患者辅助阶段的应用，相应研究仍在进行。同样，研究者们发现联合使用其他药物，例如DNA甲基化酶抑制剂、β-拉帕醌，可以增敏PARP抑制剂，并且最新研究发现，包括RAD51D胚系突变在内的指标可以用于指导PARP抑制剂的使用。而对于不存在胚系突变的患者，只要HRD相关指标较高，奥拉帕尼同样能获得较好的疗效，但在部分研究中仍观察到存在PARP抑制剂耐药，可能是DNA通过单链退火修复等途径进行代偿修复，未来还需要对其耐药机制，以及相应的疗效预测生物标记物进行更加深入的研究。