HER2低表达的原因

来源:觅健 2021-08-06 11:16:47

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关键词：her2阳性

通常意义上，HER2阳性被定义为IHC免疫组化3+，或IHC 2+且FISH检测为阳性，目前乳腺癌的抗HER2靶向治疗方案指定也是遵循着这个诊断标准。

HER2 IHC 2+/ISH-或IHC 1+/ISH-这两种被定义为“HER2阴性或低表达”。最近，越来越多的新药被研发出来，旨在帮助这部分HER2低表达患者获得更优的治疗，这些药物未来即将改写指南上HER2的定义，谱写HER2靶向治疗新篇章。

为了更好的理解这些药物的意义，我们需要先了解HER2低表达来源——HER2异质性。

HER2+乳腺癌异质性三种类型：聚类型、马赛克型、分散型

与各种类型肿瘤一样，乳腺癌存在肿瘤内的遗传异质性。病理学家通常在诊断实践中定期评估HER2过表达和扩增情况，呈现不同的异质性模式。

图A：两种离散肿瘤，一种显示HER2表达为3+，另一种缺少HER2过表达，仅散布一些孤立HER2阳性细胞

图B：不同区域中HER2表达程度不同，虚线区域为2+，其他区域为1+

图C：箭头所指的聚集的HER2 2+细胞被HER2 1+细胞包围

图D：箭头所指的HER2 2+细胞散落在HER2 1+细胞中

总的来说，HER2状态异质性有三种不同类型的细胞分布：

第一种，“聚类”型：两种不同肿瘤细胞像两种地形一样同时存在，一种带HER2扩增，另一种HER2状态正常。

第二种，“马赛克”型：具有不同HER2状态的细胞呈现出任意混合状态。

第三种，“分散“型：HER2阴性肿瘤细胞中有孤立的HER2扩增细胞。

HER2+乳腺癌异质性的表现：HER2检测临界状态判定为HER2低表达

多项研究证明，乳腺癌中HER2基因存在异质性，比例从1-34%不等。这种异质性在HER2 ISH和/或IHC状态为模棱两可的情况下更为常见。

例如，Allison和Chang等发现，> 90％的FISH 结果为模棱两可都存在HER2异质性。

Buckley等观察到在HER2为边界状态时，或HER2阴性HER2 / CEP17比率高时，检测出最高水平的异质性。

有学者认为HER2异质性是导致HER2 FISH和IHC 检测结果模棱两可的重要原因。在这方面，已证明每当评估乳腺癌HER2状况时， HER2扩增细胞与未扩增细胞的弥漫性混合会导致HER2计数模棱两可。

其他研究者也观察到，这些情况通常以低水平的HER2扩增为特征。

HER2+乳腺癌异质性对预后影响：预示预后不良

就对患者预后的影响而言，Shafi等人发现具有遗传异质性的HER2 FISH非扩增肿瘤常常具有更大的肿瘤大小，更高的组织学分级和淋巴结转移频率，这些都是重要预后不良因素。

多项研究表明，HER2异质性存在时患者预后更差，无病生存期和总体生存期均较短。在分析治疗反应，HER2异质性患者似乎对抗HER2靶向治疗的反应较弱，含曲妥珠单抗化疗新辅助治疗后，患者达病理完全缓解（pCR）比例较低也证明了这一点。

最近，Metzeger Filho等在ASCO 2019上发表的研究证实了以上这些结果。该研究是一个II期研究，对于II期和III期的中心实验室确认的HER2阳性乳腺癌，使用T-DM1和帕妥珠单抗进行新辅助治疗。HER2异质性通过穿刺活检样品确定，诊断标准是1）> 5％且<50％的肿瘤细胞FISH检测为HER2阳性；2）一部分的肿瘤区域检测为阴性。在10％的病例中发现HER2异质性（n = 16/157）。与55％无异质性情况的HER2阳性肿瘤相比，异质性情况的病例均未达到pCR。根据雌激素受体（ER）状态进行调整后，HER2异质性与pCR之间的相关性达到显著性，证据的阳性癌。