双免疫联合治疗模式 ：Nivo+低剂量 Ipi 一线 NSCLC 治疗——转载

• Part 1a：在 PD-L1 表达（≥ 1%）患者中，评估与化疗相比，纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗，以及纳武利尤单抗单药治疗的疗效；
• Part 1b：在 PD-L1＜1% 的患者中，评估与化疗相比，纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗，以及纳武利尤单抗联合化疗的疗效。

图一 CheckMate 227 第一部分的研究设计

此次在 ESMO 公布的是 CheckMate 227 第一部分的最终结果：

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Part 1a 最终结果表明，与化疗相比，纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗的一线治疗 PD-L1 阳性（≥ 1%）NSCLC 患者总生存获益显著 [HR 0.79，97.72%(CI): 0.65-0.96]。Part 1b 部分的探索性分析发现，对于 PD-L1 <1% 的患者，纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗也能改善患者的总生存 [HR 0.62; 95%CI: 0.48-0.78]。该联合治疗方案的 2 年生存率在 PD-L1 ≥ 1% 与 PD-L1＜1% 的人群中均高达 40%，而在化疗组相对应的 2 年生存率分别为 33% 与 23%。

图二 PD-L1 阳性（≥ 1%）患者总生存获益显著

图三 PD-L1 阴性（<1%）患者总生存改善

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安全性方面，CheckMate 227 第一部分的最终结果与既往 NSCLC 研究报道的一致，没有出现新的不良事件。

CheckMate 227 研究开辟晚期 NSCLC 一线双免疫联合治疗模式

CheckMate 227 中国研究者、北京协和医院呼吸内科主任医师 王孟昭教授 为我们进一步解读了 CheckMate 227 研究的数据。

➤ 双免疫联合治疗为患者带来深度且持久的疾病缓解

持续缓解时间（DOR）4 倍于化疗，疗效更持久

CheckMate 227 研究数据显示，无论 PD-L1 表达水平如何，接受纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗一线治疗的患者持续缓解时间（DOR）是接受化疗患者的近 4 倍，疗效更持久。PD-L1 ≥ 1% 的患者，联合治疗组的中位持续缓解时间（mDOR）为 23.2 个月，将近两年，而化疗组仅为 6.2 个月。PD-L1＜1% 的患者，联合治疗组的 mDOR 为 18 个月，化疗组为 4.8 个月。

图四 PD-L1 阳性（≥ 1%）患者的 ORR，CR 与 DOR

图五 PD-L1 阴性（＜1%）患者的 ORR，CR 与 DOR

完全缓解率（CR）显著高于化疗，更深度的缓解

此外，接受纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗一线治疗的 PD-L1 ≥ 1% 的患者不仅客观缓解率（ORR）高于化疗（35.9% vs 30.0%），达到完全缓解（CR）的患者高达 5.8%，是对应化疗组（1.8%）的 3 倍。而 PD-L1＜1% 的患者联合治疗组 ORR 也高于化疗组（27.3% vs 23.1%），完全缓解率有 2.1%，是化疗组（1.1%）的 2 倍。进一步分析 PD-L1 表达 ≥ 50% 的患者 CR 率可达 8.8%，达化疗组（2.1%）的 4 倍，令人印象深刻。

ORR 和 DOR 的优势最终可以转化为生存获益，而生存获益，正是医生和患者最关心的问题。王教授表示：

「免疫治疗一旦起效，持续时间较长，再加上其客观缓解率高于化疗，能够使更多的患者达到客观缓解。由于客观缓解持续时间较长，最终的总生存数据也将产生差异。」 

➤ 2 年生存率达 40%，免疫治疗生存拖尾效应明显，长期总生存期优势确证

王教授指出：

「免疫治疗的特点是有效的持续时间一般较长，使患者可能获得长期的生存。CheckMate 227 研究中，无论 PD-L1 表达水平如何，患者 2 年生存率都达到了 40%，预期 4 年、5 年的生存率都可能达到 10% 以上。因此，通过免疫治疗，晚期肺癌患者得以实现长期生存。」

免疫治疗具有的明显的生存拖尾效应。目前 CheckMate 227 第一部分的最终结果说明，无论 PD-L1 表达如何，双免疫联合治疗的 2 年生存率都可以达到 40%（图一，图二）。这一数据提示我们免疫治疗可以使肺癌患者获得较长的总生存（OS），甚至可能大幅度提高患者的 5 年生存率，使得癌症慢病化，这是既往化疗、靶向治疗、抗血管生成治疗都难以实现的。

➤ 扩大了「无须化疗」的免疫治疗肿瘤类型

纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗是目前最经典的 PD-1/PD-L1 抑制剂联合 CTLA-4 抑制剂的药物组合，CheckMate 227 第一部分研究的成功标志着 NSCLC 成为了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双免疫联合治疗继黑色素瘤、肾细胞癌之后第三个证明了生存获益的肿瘤类型。虽然肺癌一线免疫治疗已有多个模式得到了肯定，但对于 PD-L1 表达＜1% 的患者，其他的治疗方案都包含了化疗，而 CheckMate 227 双免疫联合治疗模式为这个群体的患者实现了真正意义的去化疗，避免了化疗带来的不良反应风险，同时也为不能耐受化疗的患者提供了新的治疗选择。

王教授介绍道：

「CheckMate 227 研究第一部分的最终结果显示，纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗免疫治疗对于 PD-L1 ≥ 1% 患者的疗效总生存优于单独化疗，中位生存时间从 14.9 个月提高到了 17.1 个月（图一），具有统计学差异，并达到了预设终点，结果可靠。

对于 PD-L1＜1% 的患者，联合治疗方案也能改善患者的总生存，中位生存时间从化疗的 12.2 个月提高到了 17.2 个月（图二）。这个结果具有一定的临床意义，由于化疗的副反应相对比较大，有一部分患者不适合接受或者不愿意接受化疗，临床上需要这种去化疗的方案。CheckMate 227 研究结果扩大了去化疗的免疫治疗临床适应证。」

王孟昭教授指出，肺癌一线免疫单药的研究虽然已经取得了一定的成果，因为针对的人群不同，双免疫联合治疗仍具有重要的临床意义。

➤ 双免疫联合治疗的安全性可控，未出现新的不良反应

增加 CTLA-4 抑制剂治疗是否会增加毒性一直是大家关注的问题。在 CheckMate 012 I 期临床研究里，不同的纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗剂量组合中， 以 Nivolumab 3 mg/kg Q2W+ Ipilimumab 1 mg/kgQ6W 剂量组的安全性数据最佳，不良反应最少，后续的研究便沿用了这一剂量组合，使用了低剂量的伊匹木单抗进行联合治疗。

在 CheckMate 227 研究第一部分中，纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗治疗的不良反应及 3-4 级不良反应的发生率（77%，33%）低于化疗组（82%,36%）。联合治疗组的用药时间比化疗组长（中位治疗时间分别是：Nivo+低剂量 Ipi 4.2 个月，化疗：2.6 个月）。这和既往报道的结果一致，Nivo+低剂量 Ipi 联合治疗最常见的不良反应是腹泻和皮疹，未观察到新的安全性信号。

图六 Nivo+低剂量 Ipi 治疗安全性可控

作为 CheckMate 227 中国研究者之一，王孟昭教授对 Nivo+低剂量 Ipi 双免疫联合治疗的体会是：

「在安全性方面，双免疫联合治疗安全性可控。与免疫单药治疗相比总体差异并不大。最主要的是皮疹和腹泻，经过对症治疗是可控的。而双免疫联合治疗和化疗相比，其副反应的种类变少了，化疗所致的恶心、呕吐、血象抑制等在双免疫联合治疗中都没有出现。」

结语

纳武利尤单抗是全球及国内第一个获批的 PD-1 抑制剂，它的问世开启了国内免疫治疗时代，使得免疫治疗开始成为继化疗、放疗、靶向治疗后又一标准治疗。而纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗又开辟了晚期肺癌全新的一线治疗方案。

CheckMate 227 第一部分的研究首次证实了双免疫联合治疗在一线治疗中能够为晚期 NSCLC 患者带来显著生存获益。「无须化疗」的治疗选择引人注目，患者的长期总生存也充满希望，该联合治疗模式极大可能改变未来晚期肺癌一线用药的治疗格局。

BMS 是第一个把免疫检查点抑制剂带进临床，并作为主力掀起了全球免疫药物研发热潮的药企，证实了其在免疫治疗领域的领军地位和创新研发实力，为全球肿瘤患者提供了更多的治疗选择。期待未来能凭借其在肿瘤与免疫肿瘤研究方面的深厚经验，持续提升癌症患者的高品质长期生存，使肺癌临床治愈成为可能。