HE4+CA125=更快发现复发？

一直以来，人附睾蛋白4（HE4）都是作为糖蛋白抗原125（CA125）的一个可信的补充诊断。我们都知道，CA125是目前公认的卵巢癌诊断首选的肿瘤标志物，那么HE4作为它的补充诊断，一定也有其特殊的应用价值。

今天，就和互助君一起来了解HE4在卵巢癌诊断应用中的那些“闪光点”吧~

2003年，研究人员将基因与蛋白质组技术相结合，筛选出新的肿瘤标志物：HE4，它属于蛋白酶抑制剂家族，在女性生殖道组织和机体附睾上皮均具有存在表达。

正常生理情况下，正常的卵巢组织不会存在HE4表达，但在卵巢癌患者的组织和血清中会非常高，有超过４/５的卵巢上皮癌患者的HE4处于高表达状态 [1]。

因此这也说明了，HE4可以起到诊断卵巢癌的作用。

但为什么同样是卵巢癌的特异性标志物，CA125 和 HE4 提示的指标却不一样呢？

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这是因为，它们对于卵巢癌诊断的敏感度和特异性并不相同，它们两位既“暗自较量”着，又成为了彼此“并肩作战的好伙伴”......

虽说目前临床上诊断卵巢癌最常用的肿瘤标志物为CA125，但近年来的研究发现其对卵巢肿瘤诊断的敏感度和特异性都较低，容易导致假阴性或假阳性的出现 [2]。

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大量研究表明，HE4有较高的特异度，HE4诊断卵巢癌的敏感性可达72.9%，特异性达 95%，特别是对于Ⅰ期患者，具有较高的敏感性和特异性 [3]。且HE4对早期卵巢癌的灵敏度（59%）高于CA125（53%），尤其对I 期卵巢癌的灵敏度（47%）明显高于CA125（20%）[6]。

因此，HE4适合用于卵巢癌的早期诊断 [4,5]。也正因如此，HE4作为CA125的补充诊断，弥补了CA125对早期卵巢癌诊断灵敏度较低的缺陷。

此外，西班牙的肿瘤学专家Rafael Molina博士指出：”血液中HE4定量检测还能够帮助监测癌症复发及疾病进展情况。“

有一项对21例卵巢癌患者术前及化疗后血清CA125和HE4进行监测的研究发现，CA125在治疗后3周下降至正常水平，而HE4仅需2周，这表明HE4较CA125能更早随病情而变化，且能更有效地评判疗效 [7]。

不仅如此，与CA125疗效判断相比，HE4变化幅度更大，对预后判断更为有效。研究表明 [8]，在发现卵巢癌复发前4.5个月便可以检测到HE4的异常变化，在部分血清CA125升高的患者中人附睾蛋白4（HE4）会出现在血清CA125前升高，且上升水平更高。这说明HE4比CA125能更好地预测复发。

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阅读到这里，可能很多觅友们都会有一个疑惑：既然HE4有这么多优于CA125的地方，为什么仍然还没有被普遍推广呢？

查阅中华人民共和国卫生行业标准WS/T459—2018《常用血清肿瘤标志物检测的临床应用和质量管理》发现，里面并未提及HE4作为卵巢癌筛查的标志物......

限制HE4成为诊断卵巢癌界“扛把子”的原因究竟是什么？

有些患者们检测肿瘤标志物时可能会发现，HE4异常升高，甚至比其他妇科肿瘤患者还高，但结合其他检查发现并不支持妇科肿瘤诊断。

这是因为在诊断妇科恶性肿瘤方面，HE4与CA125相比，虽然具有更高的特异性，但灵敏度较低 [9]。

此外，由于HE4受年龄和月经影响较大，会随着年龄的升高而增高，因此有研究建议从30岁到80岁之间，每隔10 岁设定HE4年龄特异阈值 [10]。

根据不同人群设定检测值参考区间将有助于优化HE4的临床应用，进而可以更准确地诊断，但适用于中国人群的HE4标准参考区间还缺乏大规模地推广 [11]。

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HE4并非全能，在部分已确诊卵巢癌（常见于粘蛋白型卵巢癌或生殖细胞型卵巢癌）的患者中，HE4的水平可能并未显示异常；虽说HE4的检测特异性很高，但同样未达到100%，且其在子宫内膜癌中也有较高阳性率 [12]。

因此，HE4在卵巢癌筛查诊断中的应用依然存在较大的局限性......

无论是CA125或HE4，都不是完美的标志物，单一肿瘤标志物的检测总会有一些局限性，为了使卵巢癌的诊断更具准确而高效，许多学者提出了联合检测模式。

多项研究表明，HE4和CA125联合检测可提高阳性检出率，且验证了I、II期卵巢癌诊断中HE4联合CA125优于单独检测并显著提高了诊断的准确率 [13]，CA125联合HE4可以减少30-50%生物标志物阴性卵巢癌的漏诊。此外，胡向丹学者发现，二者联合诊断的特异性略低于血清HE4单独诊断，但已超过 90%。

不仅如此，三者联合的诊断方式也备受关注。应用症状指数SI联合CA125和HE4的三筛可显著提高卵巢癌诊断的特异性，还可将诊断的灵敏度提高至97% [14]。

还有研究指出 [4]，四项标志物联合检测的诊断准确性要优于三项标志物联合检测。在实施联合检验下，HE4+CA125+CA199+CEA具有高的灵敏性、准确性和特异性，其能够为早期诊断提供协助，控制病情发展和癌细胞扩散，提升生存期。

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目前，多项肿瘤标志物的联合检测模式正在不断地提出与验证中，相信在不久的将来，对卵巢癌的风险评估与预测将会逐渐走向精准！

最后，互助君为大家附上有关于HE4的检测频率，希望每一位觅友们都能有所收获，战胜病魔~

复旦大学附属肿瘤医院郭林教授建议：