免疫辅助治疗学习

万众期待的肿瘤届NO1的盛会——2021年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会将在6月4日-8日以线上形式举行

肺癌篇

想对比往年ASCO会议，今年肺癌研究中，最大的一大亮点就是对于早中期非小细胞肺癌（NSCLC）新辅助、辅助治疗研究进展报道多多，其中有8项研究入选口头报道。相对而言，肺癌晚期进展不如往年迎来那么大的爆点，但小进展不断，有9项研究入选口头报道，其中刚被FDA批准上市的治疗EGFR 20ins的Amivantamab联合 lazertinib治疗奥希替尼耐药（#9006），HER3-DXd新药：patritumab deruxtecan后线治疗EGFR耐药，DCR为72%（＃9007）以及DZD9008后线治疗EGFR20 iIns，DCR高达90.3%（#9008）

1、爆点研究——IMpower010研究：阿替利珠单抗辅助治疗减少Ⅱ～ⅢA期患者复发

研究共入组了1280例完全性切除术后高风险的早期NSCLC患者，1269例患者接受了至多4个周期含铂化疗（铂类联合培美曲塞、多西他赛、吉西他滨或长春瑞滨）。完成化疗后的患者，1005例后续随机1∶1分配接受16个周期的阿替利珠单抗（1200 mg，Q3W）或最佳支持治疗。结果显示：PD-L1 TC ≥ 1%的Ⅱ～ⅢA期患者：中位DFS分别为未达到和35.3个月（HR = 0.66，95%CI 0.50～0.88，P = 0.0039）;所有随机的Ⅱ～ⅢA期患者：中位DFS分别为42.3和35.3个月（HR = 0.79，95%CI 0.64～0.96，P = 0.0205）;

ITT人群：中位DFS分别为未达到和37.2个月（HR = 0.81，95%CI 0.67～0.99，P = 0.0395）。在完成辅助化疗的完全性切除术后Ⅱ～ⅢA期NSCLC患者中，阿替利珠单抗对比最佳支持治疗显示出无病生存期（DFS）获益，尤其是在PD-L1 TC≥1%的患者中，DFS获益更为显著。 （#8500）

医药魔方Med有幸邀请到上海市肺科医院肿瘤科郑迪教授，从临床一线医生的角度谈谈他的见解。

辅助免疫VS辅助靶向：减少复发VS延迟复发？

医药魔方：日前，奥希替尼辅助治疗适应症在国内正式获批。在此背景之下，您如何看待IMpower 010研究的意义？

郑迪教授：IMpower 010研究是首个在早期可切除肺癌患者中证实免疫疗法可提高DFS的III期试验。个人认为它的价值比CTONG1103研究、甚至ADAURA研究还要大。

从机制上来讲，靶向药物仅针对携带基因突变的肿瘤细胞发挥作用，但是肺癌组织存在高度异质性，并非100%的细胞都带有19号外显子缺失突变（19del）和21号外显子L858R突变（L858R突变），因此靶向治疗可能并没有达到治愈的效果，也无法彻底降低复发的概率。

也就是说，尽管奥希替尼已经获批适应症，但TKI的作用并非要取代化疗，而是“推迟”——推迟化疗时机，推迟复发时机，从而推迟死亡的到来。

不妨大胆推测，患者生存预后与术后是否使用TKI相关，而与TKI的使用时机不完全相关。以ADAURA研究为例，试验组的无疾病生存期（DFS）显著延长，风险比（HR）低至0.17。考虑到后续交叉治疗的试验设计，假如对照组患者复发后也可以第一时间接受三代TKI治疗，个人认为长期随访OS很可能会是一个阴性结果。

而辅助免疫与辅助靶向最大的区别在于，免疫治疗并非针对某一类基因突变患者起效，而是通过激发肿瘤特异性免疫应答，发挥广泛的免疫性杀伤作用，从理论机制上来讲覆盖的范围会更广一些。从IMpower 010研究来看，阿替利珠单抗辅助治疗相比最佳支持疗法，虽然都是达到改善DFS的主要终点，但它背后的机制可能是减少复发，而不仅限于延迟复发。基于此，我也倾向于IMpower 010研究大概率会得到阳性的OS结果。

医药魔方：假如IMpower 010研究中，对照组患者复发后交叉给予免疫治疗，是否也会碰到辅助TKI治疗的困境，即患者预后与免疫治疗的使用时机是否相关？

郑迪教授：这其实也正是近年热烈探讨的问题——免疫治疗早干预还是晚干预？

无论Keynote-024或Keynote-189，晚期NSCLC系列重磅研究已经促使大家达成共识，免疫治疗越早使用越好。这一理论推导至早中期辅助治疗也是一样的，一方面，越早使用，患者的体质状况更好，免疫状态可以更好激活淋巴系统；另一方面，肿瘤微环境的免疫状态在不同疾病阶段会发生变化，晚期肿瘤微环境可能伴随更多的免疫抑制因素，从而影响免疫治疗药物的使用效果。