O！听我说（第十四期）丨免疫治疗那么贵，起效后停药可行吗？

科普君

来源:觅健 2020-05-14 18:09:37

5437阅读

关键词：免疫治疗

“

出差期间，我父亲每天都给我打电话嘘寒问暖，所以我感觉，PD-1还有一个温暖的副作用，就是让人变得多话。

”

以上这段文字出自一位觅友的贴子——“PD1停药23个月，继续完全缓解”，时间是2018年3月。

这两年免疫治疗突飞猛进，都知道免疫治疗好，特别是驱动基因阴性，没法用靶向药的患者，但真正负担得起免疫治疗的家庭却仍少之又少。不少读者留言“药再好用不起有什么用”。

但或许，一切还没有糟糕到电影《我不是药神》里“拿钱换命”的地步。

天价“神药”，在接受慈善赠药的情况下，每年治疗费用仍逾10万。然而好在，免疫治疗的一大特色是疗效持久，一旦起效，可长期维持，这一点和靶向药非常不同。

如果，免疫治疗能在有限次的治疗后停药而维持疗效，能让多少本不曾考虑免疫治疗的家庭，重新审视这个“高高在上”的“神药”呢？

图片来源：摄图网

疗效持久的PD-1/PD-L1单抗

和靶向疗法或化疗相比，PD-1/PD-L1免疫抑制剂并不是直接杀伤癌细胞，而是让身体的免疫系统来杀灭癌细胞。

既然是依靠免疫系统，那免疫系统就有一个特点：记忆能力。在清除癌细胞的同时，一部分免疫细胞会对这些癌细胞产生记忆，这对于杀灭残余癌细胞、防止复发、实现长期生存非常重要。

以至于很多癌友用药起效后可以长期存活，一大半可以长期生存，甚至达到5年、10年不进展/不复发的“临床治愈”状态^[1-2]，把癌症变成慢性病。

在实际临床应用中，对PD-1抑制剂有效的病人，疗效维持的平均时间较长，部分癌友甚至维持了5年、10年，改变了癌症治疗格局。

PD-1/PD-L1治疗多久可以起效？

我们都知道像手术、化疗等这些治疗手段都是立竿见影的效果，那么PD-1/PD-L1免疫抑制剂又要多久可以起效呢？

法国的Aurélien Marabelle教授给出了答案。其主导了一项大型回顾性研究O药临床试验（CheckMate153）结果显示，身体状态好的患者从免疫疗法的获益比身体状态差的患者好得多。","0:"#191919""],[20,"n","24:"68Km""],[20,"n","24:"iydq""],[20,"PD-1/PD-L1治疗多久可以起效？","8:1"],[20,"n我们都知道像手术、化疗等这些治疗手段都是立竿见影的效果，那么PD-1/PD-L1免疫治疗又要多久可以起效呢？n"],[20,"n","24:"NTcG""],[20,"法国的Aurélien Marabelle教授给出了答案。其主导了一项大型回顾性研究"],[20,"[4]","0:"#ff0000""],[20,"，共纳入262名患者，其中93%是晚期实体瘤患者。有156名患者接受的是PD-1抗癌药治疗（K药129名、O药27名），另外106名患者接受的是PD-L1抗癌药治疗（T药47名，I药59名）。n"],[20,"n","24:"sme5""],[20,"研究结果发现，262名患者中，76名患者肿瘤明显缩小（包括55名患者肿瘤明显缩小，21名患者肿瘤完全消失），客观有效率（ORR）是29%。在76名有效的患者中，有28名患者是在治疗3个月之后，才开始见到疗效的。21名肿瘤完全消失的患者，只有3名患者的肿瘤是在3个月内就完全消失的，绝大多数患者都是在相当长一段时间里，肿瘤慢慢缩小，直到完全消失。n n这表明，免疫治疗起效比较慢，很多患者要3个月之后才开始见效。所以使用PD-1/PD-L1免疫治疗的患者，一定要有足够的耐心，千万不能过早停药。"],[20,"n","24:"aDHH,wHCb,hqNe,fHQ9,CDke,GZK0,7c9u,Gj8o,ytlY,r8HO,KzA7,0HGO,zfwW""],[20,"n","24:"tL1S""],[20,"停？不停？数据说话","8:1"],[20,"n","24:"dTRb""],[20,"那么问题又来了，对于免疫治疗起效后，多久可以停药呢？有的癌友治疗效果很好，3个月内就完全消失了，是不是就可以停药了呢？"],[20,"n","24:"tjQb""],[20,"n","24:"qgrM""],[20,"下面我们来看看研究数据怎么说。"],[20,"Checkmate153研究","0:"#191919""],[20,"[5]","0:"#ff0000""],[20,"共纳入1775例晚期NSCLC患者，在应用Nivolumab治疗以后，218例有效患者继续分为两组，A组111例为持续用药组，B组107例为中断用药组，研究结果显示持续用药组的PFS、OS率明显高于中断组（69%vs40%，88%vs81%）。","0:"#191919""],[20,"n","24:"tAEj""],[20,"n","24:"WfsS""],[20,"很明显，PD-1/PD-L1免疫治疗一旦起效，不建议随意停药。目前，国内外的指南均推荐：一旦PD-1/PD-L1抑制剂起效，使用时间是2年；而根治性治疗（如手术、同步放化疗等）之后，PD-1/PD-L1作为辅助治疗时，使用时间是1年。"],[20,"n","24:"ut4H""],[20,"n","24:"YMSG""],[20,"被动停药怎么办？","8:1"],[20,"n","24:"SQla"|7:3"],[20,"啥叫被动停药？最常见的就是出现免疫治疗相关不良反应（immune-related adverse events, irAEs）而被迫停药。虽然irAEs的总体发生率较低，但有些irAEs可导致严重后果"],[20,"（可键入之前写的免疫治疗相关不良反应文章）","1:"#ff0000""],[20,"。"],[20,"n","24:"srF3""],[20,"n大约5%-10%的患者，会出现严重的免疫相关的炎症反应：免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎等，以致无法持续用药。n"],[20,"n","24:"Tfgy""],[20,"临床研究发现，由于严重不良反应而被迫中断治疗的患者也从免疫治疗中获益。Checkmate 069试验中因不良反应而停药的患者中，66%的患者停药后仍在持续获益，其中肿瘤的完全缓解率为20%，部分缓解率为46%，病情稳定者为17%。停药患者的2年存活率和无疾病进展率分别是71%和52%。越来越多的证据显示由于副作用不耐受而提前停药，似乎不影响疗效。这可能与出现不良反应的患者治疗效果会更好有关。nn那么因为不良反应停药后怎么办呢？首先我们要知道影响癌友再次使用PD-1/PD-L1抑制剂的关键因素取决于末次irAEs出现的程度及患者的一般状况。如果irAEs的症状和/或实验室指标基本恢复，可以考虑再次使用PD-1/PD-L1抑制剂，但是需要谨慎使用，特别对于出现早发irAEs的患者，但是不推荐剂量调整。而对于严重irAEs缓解后，患者再次接受PD-1/PD-L1抑制剂，irAEs可能再次出现；如果再次出现irAEs，则这类PD-1/PD-L1抑制剂应永久停用。nn"],[20,"复发后如何选择PD-1/PD-L1抑制剂？","8:1"],[20,"n小规模的回顾性数据显示，对于原先对PD-1/PD-L1抑制剂治疗有效的癌友，提前停药后，如果出现癌症复发，70%-80%的病友重新用回原来的PD-1/PD-L1抑制剂，会依然有效。nn所以，对于不管是什么原因停药的患者，如果停药后出现复发，推荐继续使用原来的PD-1/PD-L1抑制剂，不推荐换成另一种PD-1/PD-L1抑制剂。nn随着越来越多的PD-1/PD-L1抑制剂涌入临床应用，想必大家已经眼花缭乱，但是各位癌友们一定要根据自己的身体状态、经济情况、基因表达情况等综合选择用药。一旦选择了就要坚持用满疗程，切不可轻言停药！"],[20,"n","24:"Yuhn,83Hq,eI2g,4E3d,Q8LB,aYVf""],[20,"n","24:"3iiJ""],[20,"参考文献：","8:1"],[20,"n","24:"DfwB""],[20,"1.NCCN clinical practice guidelines in Oncology:Non-Small Cell Lung Cancer (2020.V3)."],[20,"n","24:"S3Ec""],[20,"2.Garon E et al., Five-Year Overall Survival for Patients With Advanced Non-Small-Cell-Lung Cancer Treated With Pembrolizumab: Results From the Phase I KEYNOTE-001 Study, Journal of Clinical Oncology, 2019.6.2."],[20,"n","24:"uB6B""],[20,"3.Luis Paz-Ares et al., Pembrolizuab plus Chemotherapy in Metastatic Squamous NSCLC: Final Analysis and Progression After the Next Line of Therapy (PFS2)in KEYNOTE-407 ESMO, 2019."],[20,"n","24:"mDlh""],[20,"4.Long-Term Survival in Patients Responding to Anti-PD-1/PD-L1Therapy and Disease Outcome upon Treatment Discontinuation. Clin Cancer Res.2019 Feb 1;25(3):946-956."],[20,"n","24:"1ltF""],[20,"5.Milestone Analysesof Immune Checkpoint Inhibitors, Targeted Therapy and Conventional Therapy inMetastatic Non-Small Cell Lung Cancer Trials. A Meta-Analysis. JAMA Oncol. 2017 Jun 15."]]" style="margin: 0px; padding: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; word-wrap: break-word !important;">^[3]，共纳入262名患者，其中93%是晚期实体瘤患者。有156名患者接受的是PD-1抗癌药治疗（K药129名、O药27名），另外106名患者接受的是PD-L1抗癌药治疗（T药47名，I药59名）。

研究结果发现，262名患者中，76名患者肿瘤明显缩小（包括55名患者肿瘤明显缩小，21名患者肿瘤完全消失），客观有效率（ORR）是29%。

在76名有效的患者中，有28名患者是在治疗3个月之后，才开始见到疗效的。21名肿瘤完全消失的患者，只有3名患者的肿瘤是在3个月内就完全消失的，绝大多数患者都是在相当长一段时间里，肿瘤慢慢缩小，直到完全消失。

这表明，免疫治疗起效比较慢，很多患者要3个月之后才开始见效。所以使用PD-1/PD-L1免疫治疗的患者，一定要有足够的耐心，千万不能过早停药。

治疗起效后，多久能停药？

那么问题又来了，对于免疫治疗起效后，多久可以停药呢？有的癌友治疗效果很好，3个月内就完全消失了，是不是就可以停药了呢？

下面我们来看看研究数据怎么说。Checkmate153研究^[4]共纳入1775例晚期NSCLC患者，在应用纳武利尤单抗（Nivolumab）治疗以后，218例有效患者继续分为两组，A组111例为持续用药组，B组107例为中断用药组，研究结果显示持续用药组的PFS（无进展生存期）、OS（总生存期）率明显高于中断组（69%vs40%，88%vs81%）。

需要说明的是，关于PD-1停药的问题由于相关研究非常少，仍处在探索阶段，因此还没有确切的停药指标。

目前来看，PD-1/PD-L1免疫治疗一旦起效，不建议随意停药。

国内外的指南推荐：一旦PD-1/PD-L1抑制剂起效，使用时间是2年；而根治性治疗（如手术、同步放化疗等）之后，PD-1/PD-L1作为辅助治疗时，使用时间是1年。

然而，因为各种原因被迫停药的患者也无需给自己太大的心理压力。从仅有的研究数据来看，停药后疗效并不是”从1到0“的变化。

因不良反应停药怎么办？

虽然免疫治疗相关不良反应（immune-related adverse events, irAEs）的总体发生率较低，但有些irAEs可导致严重后果。

大约5%-10%的患者，会出现严重的免疫相关的炎症反应：免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎等，以致无法持续用药。

越来越多的证据显示由于副作用不耐受而提前停药，似乎不影响疗效。这可能与出现不良反应的患者治疗效果会更好有关。

Checkmate 069试验中因不良反应而停药的患者中，66%的患者停药后仍在持续获益，其中肿瘤的完全缓解率为20%，部分缓解率为46%，病情稳定者为17%。停药患者的2年存活率和无疾病进展率分别是71%和52%。