两种BRCA基因检测途径：卵巢癌患者该怎么选？

作为一个高复发几率的妇科肿瘤，对广大卵巢癌患者来说，有个基因的突变与否影响着许多患者的命运，这个基因就是——BRCA。

人类的基因组含有31.6亿个DNA碱基，编码了2万多个基因。这些基因在不断复制的过程中发生错误简直是“家常便饭”。所幸正常情况下，机体有一整套修复机制来修正“错误”，同源重组是其中重要的一种。而BRCA1和BRCA2基因正是同源重组修复中重要的一环。这两个基因具有很高的保真度，一般情况下不会出错。

可一旦BRCA1/2也出现突变后，这条修复错误基因的途径也就废了。长时间的复制过程中积累的大量错误，在没有BRCA1/2修复的情况下，就有可能让正常细胞最终转变为增殖不受控制的肿瘤。

图片来源：摄图网

正常细胞转变为肿瘤细胞后，在BRCA失能的情况下，另一种DNA修复途径——PARP对癌细胞来说成了最后的“稻草”。毕竟，肿瘤细胞要活下去，也需要不断复制自己的基因。

如果存在BRCA1和BRCA2基因突变，同时再抑制PARP途径，就能阻断癌细胞的基因修复，导致癌细胞因积累大量无法修正的错误而最终走向凋亡。笼统的说，这就是目前奥拉帕利等PARP抑制剂能够显著减少卵巢癌复发几率的原因。

目前我们知道的是，在与BRCA相关的恶性肿瘤中，存在两种不同的BRCA基因变异途径，它们表现出不同的家族遗传趋势，一种明显存在家族遗传；一种则不具有遗传倾向，我们将其称之为——散发性恶性肿瘤。

具有遗传倾向的BRCA致病突变又称之为——“胚细胞突变”，这种突变是从娘胎里带来的，也就是从父母那里遗传来的，全身所有细胞都携带。这种突变类型经常引起肿瘤的遗传趋势，近亲属里也出现了相关癌症。与BRCA1/2致病突变相关的癌症目前除了乳腺癌、卵巢癌，还有前列腺癌和胰腺癌。家族中如果有后两种癌症的患者，也需要警惕胚系BRCA1/2致病突变的存在。

散发性恶性肿瘤的BRCA突变，又称为——“体细胞突变”。是指某一个细胞发生突变后通过不断克隆所形成的的恶性肿瘤。它的一个重要特点就是不具有遗传性。

图片来源：知乎（侵删）

研究发现，10%-20%的上皮性卵巢癌患者携带有具有遗传性的BRCA1/2致病突变。18%-24%的卵巢癌患者肿瘤中存在BRCA1/2致病性变异，这些患者也携带有遗传性BRCA1/2种系突变。

要检测胚细胞突变，体表的黏膜细胞，或者外周血中的白细胞都行。不需要使用癌细胞组织样本。

但是，尚有27%~46%的卵巢癌患者，她们的正常细胞中没有携带任何可遗传的BRCA突变，所罹患的肿瘤却具有BRCA1/2突变，这些患者如果只进行遗传易感性检测，是没办法发现BRCA1/2突变的。医生根据BRCA1/2突变阴性的报告，也不会建议她们使用PARP抑制剂了。

根据目前通用的卵巢癌遗传易感性检测指南，多数患者应该接受两次基因检测。他们在接受遗传易感性检测时可能是阴性的，不代表肿瘤组织的BRCA1/2变异也是阴性的。

血液检测能检测出遗传性突变，病理组织检测仅能检测出体细胞突变。

为了研究这两种基因检测途径在临床上是否可行，荷兰拉德堡大学医学中心遗传学专家们，进行了一项长达3年的研究。

首先，他们找来了七家医院的卵巢癌患者资料，在患者知情同意的情况下取得了手术或穿刺获得的卵巢癌标本，并进行了BRCA致病突变的检测。随后，他们又给具有遗传风险的患者提供了BRCA遗传易感性检测。最后对检验效果进行了全面评估。

研究发现，具有遗传性BRCA1/2变异的患者在卵巢癌诊断时中位年龄是57岁，而依靠肿瘤BRCA1/2突变诊断卵巢癌的患者中位年龄是66岁。这说明，遗传易感性检测能够帮助年轻患者更早的发现卵巢癌。

而且，携带遗传性BRCA1/2致病变异的患者比无肿瘤变异的患者更容易发生高级别浆液性卵巢癌 (84.0% vs 61.0%）。

在卵巢癌诊断前，25例确实携带遗传致病性变异的患者中，有13例（52%）符合NCCN的BRCA1/2筛查标准。这意味着，仍有48%的患者需要在确诊后做进一步的基因检测。而且，大多数受访医生医生认为应该先做体细胞的BRCA基因检测。

专家发现，肿瘤DNA中发现了16.7%的致病性BRCA1/2变异。可是在常规遗传易感性检测中，BRCA1/2致病变异阳性仅占9.5%。即便是已经做过遗传易感性检测的患者，体细胞BRCA基因检测也能帮助医生“查漏补缺”，不让患者失去任何使用靶向药的机会。

最后，他们的研究观察到，只有16.7%的患者在肿瘤组织检测后还需要遗传咨询。

图片来源：摄图网

对患者来说，通用的肿瘤组织检测流程或许比肿瘤遗传易感性检测更有效。它减少了检测和咨询的次数，并在诊断后不久就能提供肿瘤BRCA1/2变异的信息，使患者更早接受PARPi治疗。

好的治疗一定基于尽可能正确的诊断。如果你的BRCA遗传学检测是阴性的，不要立刻断定自己不是PARP抑制剂敏感人群。记得使用肿瘤标本再做一次，或许会有不一样的发现！

参考资料：

1.Janet R. Vos; Ingrid E. Fakkert et al. Universal Tumor DNA BRCA1/2 Testing of Ovarian Cancer. J Natl Cancer Inst. 2020;112(2):161-169. 

封面图片来源：摄图网

责任编辑：卵巢癌互助君