PD-1单抗三线治疗转移性胃癌，推荐等级“更上一层楼”

　　近期，2019年CSCO指南发布大会在南京召开。结合最新的研究证据，多个瘤种指南与时俱进，进行了更新，对临床实践意义重大。尤其是近一年来，免疫治疗取得了重大进展，在各大肿瘤治疗中均得到推荐。在2019年CSCO胃癌诊疗指南中，关于免疫治疗的相关推荐进行了更新，从Ⅲ级推荐提升为Ⅱ级推荐。特邀北京协和医院的白春梅教授为大家重点介绍CSCO胃癌诊疗指南中转移性胃癌免疫治疗更新要点，并梳理其背后的研究证据。

　　白春梅教授、主任医师、博士研究生导师、肿瘤内科主任，CSCO执行委员会委员，CGOS执行委员，中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员，中国抗癌学会胃癌专业委员会委员，CSCO神经内分泌肿瘤专家委员会委员，北京抗癌协会理事，《中国临床营养杂志》编委，《肿瘤论坛报》编委，《中国新药杂志》审稿人

　　2019 CSCO 胃癌诊疗指南中免疫治疗更新要点

　　在我国，胃癌是重要的疾病负担，令人堪忧的是绝大多数胃癌患者在发现时已属于晚期或局部晚期。目前关于转移性胃癌的治疗，仍以常规化疗为主，靶向治疗虽然取得了一些进展，但对胃癌患者总生存期的改善有限，近年来关于转移性胃癌的系统性治疗进展相对缓慢。在2019年CSCO胃癌诊疗指南中，转移性胃癌的一、二线治疗无更新，主要的更新集中在三线治疗：ECOG PS评分0～1分的患者，单药PD-1单抗由Ⅲ级推荐提升为Ⅱ级推荐，证据级别改为1B类。

　　PD-1单抗推荐级别更新的依据

　　ATTRACTION-2研究：

　　在亚洲地区开展的ATTRACTION-2研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，旨在评估纳武利尤单抗用于不可切除、经治晚期或复发性胃癌(包括胃食管结合部癌)的疗效及安全性。试验在日本、韩国和中国台湾进行入组。研究要求入组患者既往均接受过二线或以上治疗后进展或对标准治疗不能耐受。所有入组人群按2∶1随机分配接受纳武利尤单抗或安慰剂治疗，主要研究终点为总生存期(OS)。

      在2018年ESMO大会上，公布了ATTRACTION-2研究的2年随访结果。在所有493例入组患者中，纳武利尤单抗显着优于安慰剂组，表现为显着更长的中位OS和更高的2年生存率。研究同时根据患者的应答情况进行了亚组分析：最佳疗效为CR或PR的患者表现出持续的长期生存获益而安慰剂组无患者达到完全缓解(CR)或部分缓解(PR)。在延长生存获益的同时，安全性可控。纳武利尤单抗在晚期胃癌三线临床试验的成功，掀起了免疫治疗在胃癌领域的热潮。目前，纳武利尤单抗治疗胃癌三线适应证已获日本、韩国、中国台湾、新加坡、瑞士批准。

　　KEYNOTE-059 队列1：

　　随机Ⅱ期研究KEYNOTE-059 队列1入组欧美和日本人群，评估了帕博利珠单抗单药三线治疗既往经过二线化疗后的胃或胃食管结合部腺癌的安全性和疗效。结果显示，在总体人群中，接近一半的患者表现出肿瘤体积缩小，进一步根据PD-L1表达状态进行分析，PD-L1阳性(CPS≥1)相比于PD-L1阴性的患者，疗效可能更优。基于这一研究结果，帕博利珠单抗获批用于PD-L1阳性(CPS≥1)复发性局部晚期或转移性胃或胃食管结合部腺癌的三线治疗。

　　PD-1单抗用于转移性胃癌治疗的展望

　　PD-1单抗单药虽然获批用于晚期胃癌三线治疗，但疗效仍有待进一步提高，需探寻疗效预测标志物和开展联合治疗的研究，并向更前线治疗进军。如PD-1单抗在转移性胃癌二线治疗中也进行了相关探索。在KEYNOTE-061研究中，帕博利珠单抗单药挑战化疗未能成功，其作为晚期胃癌/胃食管结合部腺癌二线治疗在PD-L1阳性(CPS≥1)的人群中未较紫杉醇显着改善PFS和OS。因此，目前PD-1单抗单药用于转移性胃癌二线治疗的地位尚未确立。

　　免疫治疗联合化疗已经成为目前的研究热点，且在转移性非小细胞肺癌中取得了较大的成功，在转移性胃癌一线治疗中也进行了相关研究探索。在CSCO指南关于转移性胃癌一线治疗的注释中专门提到了ATTRACTION-04研究和KEYNOTE-059研究队列2的结果。Ⅱ/Ⅲ期ATTRACTION-04研究第一部分对比了纳武利尤单抗+ SOX与纳武利尤单抗+ CapeOX一线治疗HER2阴性晚期胃癌的疗效和安全性。结果显示，两个联合方案在疗效和安全性上没有差异，在超过2/3的患者中观察到客观反应，且反应早、持续，并取得令人鼓舞的PFS和OS。

KEYNOTE-059研究队列2在初治转移性胃癌患者中评估了帕博利珠单抗联合顺铂和氟尿嘧啶类方案。结果显示，这一联合方案用于一线治疗显示出可靠的安全性及可观的抗肿瘤活性，但入组人群较少，仍需进一步研究探索。除上述两项研究以外，包括中国胃癌患者入组的Ⅲ期研究CheckMate 649和KEYNOTE-062也在转移性胃癌一线治疗上评估了PD-1单抗联合化疗的疗效和安全性。KEYNOTE-062研究中，帕博利珠单抗联合化疗，未较单纯化疗显示出显着更优的OS或PFS。期待入组中国患者的CheckMate 649研究能有积极结果。

　　胃癌免疫治疗未来的探索方向

　　PD-1单抗在胃癌患者中也进行了多个生物标志物探索的研究，如PD-L1表达、MSI状态和EB病毒感染状态等，并取得了一些进展。MSI-H/dMMR胃癌患者可能为免疫治疗的获益人群;EBV感染胃癌患者可能对免疫治疗高度敏感;PD-L1表达与免疫治疗疗效的相关性尚未获得明确统一的结论。因此，仍需进一步探索最佳的疗效预测标志物，以确定免疫治疗的优势人群。

　　总结

　　ATTRACTION-2研究和KEYNOTE-059研究队列1的结果确立了PD-1单抗在晚期胃癌三线或以上的治疗地位。因此，在2019年CSCO胃癌指南中，对PD-1单抗的推荐级别进行了更新，由Ⅲ级推荐提升为Ⅱ级推荐。

来源：梅斯医学