ALK笔记：中晚期ALK的一些选择和思考

我们关心的问题最终都指向了PFS【无进展生存期】和OS【总生存期】，治疗过程中不同的选择是否会对PFS和OS产生积极或负面的影响，需要我们认真的思考和讨论：

● 中晚期要不要手术？

1.确诊中晚期原发灶切除：

2期和3A前可以考虑手术切除，3B后和4期有远处转移不建议手术。【参考：NSCLC/NCCN.2019.V3】

2.靶向治疗后原发灶缩小是否考虑手术切除？

不建议手术切除。①靶向药作用原发灶控制并缩小，可以继续靶向治疗至原发灶不可见。②手术后仍然需要靶向治疗，仍然会耐药和复发，临床没有证实手术切除后可以有效延长无进展期或生存期。③癌细胞的危害性不在于原发灶大小，在于癌细胞的扩散和转移。④姑息性手术后缺少靶向病灶测评疗效，不能及时发现耐药进展。

● 靶向药期间单药治疗还是靶向配合化疗？

靶向药单药治疗。靶向药是通过维持血药浓度整体治疗，面向于人体所有细胞，而非特异性面向于癌细胞【TKI的作用机制是抑制剂和癌细胞胞内ALK激酶端蛋白结合，阻断信号通路起到抑制作用，这样抑制剂选择性的和癌细胞蛋白结合，正常细胞是没有的这种蛋白，对正常细胞不会有相应的作用】。同样，化疗的原理也是整体治疗，使用细胞毒药杀灭所有分裂活跃的人体细胞。通过作用原理对比可以看出，靶向和化疗都是全身治疗，靶向选择性更好。同时使用①治疗机制重复，不能确认哪个在起作用。②没有证实靶向联合化疗效果好于靶向单药治疗或化疗治疗。③对比靶向单药治疗，同样的效果，联合化疗增加了对身体的伤害。

● 治疗的策略方案重要还是药物重要？

治疗方案重要。抗癌是一个长期过程，需要全局出发，长期规划，根据病情制定合理的治疗策略和方案，在此基础上进行药物治疗和辅助治疗。目前有些医生和多数病人家属，轻方案，重药物，需要重新整理思路，认真思考。【什么才是好的治疗策略和方案，有一个参考的标准：病人不痛苦，可以有效延长PFS】

● 病情确诊告知还是隐瞒？

不隐瞒。但要注意沟通的方式方法和病人的接受程度。

● TKI使用正版还是仿版？

受两个因素控制：经济条件和药物渠道。靶向药为化合物合成的小分子物质，理论上只要有化学分子式，国内有的化工厂可以根据分子式通过一系列的化学反应生成，且能够和癌细胞内蛋白分子结合，达到抑制效果。实际上药物的研发有其复杂的机制，正版和仿版，原料在药物毒性，缓解程度，吸收等方面会有差别，这方面没有专门的研究，只能通过使用经验判断。可以小结为：建议正版，仿版原料有风险，因为经济因素不能正版的，渠道非常重要。赠药性价比高，局限同城交易和可能断货的问题。

● 克还是阿来？

ALK史上最经典和最让人纠结的问题。医生的答复是这样的：“克唑替尼有效建议继续使用，经济条件允许可以考虑阿来替尼”【此处差评】。然后我们假设克和阿来一样的价格，多数人会没有这个疑问。克和阿来的问题核心是经济问题而不是疗效问题。对比如下：①阿来入脑效率高，一线阿来PFS＞克+AP或一线阿来PFS＞克+阿来/色瑞。②阿来抑制靶点多，抑制效率高，效果好，PFS/OS获益明显。③克入医保后性价比高，一线克如果有效，最长PFS可以达到3-5年，可以多吃一代药，且克耐药后TKI的贯序使用总OS和一线阿来不会相差太多。④克入脑效率低，如果肺部原发灶有效，脑部进展可以 通过放疗局部治疗后继续用克，克不入脑也不是没有办法。⑤克和阿来耐药机制不同。克的耐药机制是WT未知突变为主，耐药后对二代药敏感，可以继续使用AP/色瑞/阿来/恩莎/复瑞，后续继续三代。阿来耐药机制主要为G1202R突变，只对劳拉敏感，耐药后建议使用3922。平行使用二代AP/色瑞可能有效，但效果不大，表现为PFS≤6M【此处有不同研究数据待继续验证】。⑥价格对比：克15600元，自负6240元【上海】，阿来49980元，买5赠8，月均自负19223元【假设赠药申请成功】。克年7万5，阿来年23万，后者为前者约三倍费用。

● 靶向治疗单药还是联药？

单药治疗。没有临床验证联药可以延长耐药时间，ALK没有轮换，联药，间隔服用经验，只需要按指南规范治疗，贯序使用TKI即可。病例上有少部分病友在单药上已经获得超长无进展期，也有部分病友因为并发等原因没有机会贯序使用到最后，轮换和联药没有科学依据，且不适用于每一个人，有一定风险，所以不推荐。

● 最好的医院和专家，还是专科的三甲和负责的医生？

好的医院永远人满为患，各种排队。在某些诊治环节，门特专家300-500的挂号费和50元挂普通号诊断的结果是样的。医院的选择标准是专业，不是大。比如上海的三甲大医院很多，肺癌还是优先选择：肿瘤，中山，肺科，胸科医院。专家的选择分两种情况：①有名有头衔的专家，这些专家更多是忙于各种会议，演讲和应酬，不知道有没有时间做学术研究和关注最新的治疗信息。②有品有德的真专家，专业且负责，态度好，可遇不可求，挂了500的专家号还是那几句话。要不要找专家视情况而定，比如确诊后治疗方案的确定或更换就要找专家，其他情况普通门诊即可。

● 是不是家属为病人做的越多越好？

不是。人在潜意识中有适应性和惰性，病人突然从奋斗模式进入养老模式会产生懈怠和懒惰，不利于身体的康复。生命在于运动，人体在一定的压力和适量活动下有助于大脑和中枢神经系统处于活跃状态，有利于免疫系统的提升。家属的协同作用要有策略，能有利于病人的体质提升，照顾要无微不至又要避免事无巨细越俎代庖。病人在无进展期做到自强自律，自助者才能天助之。

● 未来关注的重点是病人的自身免疫还是新药的研发？

自身免提和体质提升。人体是一个高度平衡的生态系统，人体的任何异常情况都会引起自身免疫系统的主动修复，即是在疾病进展期，人体自身也从未停止过对癌细胞的阻击，只是随着实体肿瘤的发展，这种作用的效果变的越来越微弱。我们需要改良自身的性格，生活习惯等，不断增强免疫抵抗力，同时相信生命的无限潜能。靶向药的名称叫做抑制剂，作用机制是抑制了基因表达的蛋白，从而缓解症状，并没有也不能从根本上影响到突变基因。随着癌细胞的代增突变会越来越多，靶向药的抑制效率也会越来越低，未来不可能6代/7代的这么抑制下去。

● 中药有没有用？

绝对的否定和绝对的肯定都不可取，以包容之心看待，随心选择。

● 日常饮食有没有忌口？

没有。数据显示晚期病人约有七成营养不良，相对于忌口，饮食的习惯和方式更重要，比如少食多餐，定时定量，多吃蔬菜水果，五谷杂粮，种类要多，饮食要杂，手艺要好。

肺腺癌忌口的东西只有两种：西柚和糖。西柚的呋喃香豆素干扰靶向药的代谢，影响药物在体内的疗效。糖类在体内分解为葡萄糖进入血液后供细胞吸收和提供能量，癌细胞可以分解更多的葡萄糖，利用率低下，且会把糖酵解为乳酸，乳酸仅能被癌细胞利用，正常细胞不能分解利用。乳酸的集聚还会对正常细胞产生毒害作用。人体胰岛素可以维持血糖平衡，此处仅指代短期内过量食用。

● 治疗的目标是彻底杀灭癌细胞还是和平共处？

共处。通过药物抑制和体质提升，使人体达到一种相对的平衡状态，带瘤生存是治疗的最终目的。

● 靶向药服用过程中血液检测指标出现波动要不要药物辅助治疗？

不要。指标仅供参考。多数的指标都是非特异性的，身体出现炎症，过量运动等也会引起指标的升高或下降，单次检测结果不能形成对病情判断的结论，正确的打开姿势是连续多次指标的数据统计和动态跟踪，允许指标的波动，甚至是超过上下线一定值，突然出现波动谷峰时应警惕耐药或进展，需随访影像确认。

● 个性化治疗还是规范治疗？

规范治疗的基础上个性化定制。现在的医院和医生为了规避医疗纠纷和医患矛盾，普遍采取相对保守的治疗。规范治疗的优势是经过临床验证有效，安全性高，不足之处是因为保守而不能使治疗效果最大化。个性化治疗的前提是规范治疗，在传统治疗的基础上再追求更好的治疗效果，而且个性化治疗对医生和病人家属的硬件和软件要求比较高。一味的追求效率，在个性化的道路上越走越远，最后也会成为试验的先行者。

● 坚强的外壳还是坚强的内心？

坚强的外壳包裹一颗脆弱的心，只有坚强的内心才是真正的坚强，不惧未来。面对未知，无论是病人还是家属，都要有一颗坚强的内心。不断的去领悟，再思考，让生命的层次得以升华。心若磐石，人即平安。

● 营养品还是日常饮食？

日常饮食。人体进食的各种饮食消化为营养物质后供给人体使用。组织和细胞也有一定的适应性，长时间的补充精细蛋白/各种营养素来取代日常饮食，改变原有饮食结构，会造成消化器官的运动不足，菌落改变，器官变的脆弱，耐受性降低，同时减少了多种微量元素的摄入，只是检测指标好看，形成人体虚胖。建议某某蛋白粉一类在手术前后或进食困难时使用，平时正常饮食即可。

● 主动治疗还是被动应对？

主动治疗。肺癌有隐匿性的特点，等症状出来以后再治疗已经后知后觉，提前预防，主动应对。以克耐药为例，克在服用一周左右后血药浓度达到平衡状态，开始抑制癌细胞的发展，主要是阻断EML4-ALK蛋白的激酶端信号通路，促使癌细胞凋亡。在抑制过程中，EML4-ALK融合基因已经在进行各种突变，在抑制剂作用下，选择性的留下了有耐药突变的癌细胞开始不断增殖，在克第10个月时，原有对克敏感的癌细胞被杀灭，含有耐药突变的癌细胞已经增长到可以有体感的程度，这时患者开始出现症状，影像发现病灶增大，克耐药。整个耐药是一个过程，而不是一个时间点。当我们服用靶向药没有任何问题时，癌细胞从未休眠。我们不能改变基因的突变和耐药，能够做的是提前准备介入，尽可能的控制癌细胞的发展和扩散，并在靶向药抑制的情况下，争取宝贵的时间提升体质，而不是自认为有靶向天下无忧。

● 相信医生还是自己？

信任你的医生胜过信任你自己。面对疾病，我们需要的不是一腔热血一夫之勇，我们需要更专业的指导和治疗。家属和病人有时候高估了自己的能耐，医生和患者家属的认知差距几乎是不可弥补的。随访病人还在纠结药物的副作用时，医生已经在建议整个疗程中应该注意的一些问题。他们会从一个更高的高度和全局来综合分析把握，而不在意暂时的缓解。当然如果你运气不好，也会遇到个别的催命判官。不管怎样，选择权在自己手中，信任和尊重你的医生，并避开那些不适合的人。

● 服用阿来替尼的副作用该怎么办？

看说明书。平时有很多的病友交流靶向药的副作用，如皮疹，水肿，转氨酶升高和胆红素升高，该怎么办，该用什么药。很多很多的病友不看说明书的，不管群里或论坛上哪位大神讲的再好，应以说明书标记为准。在阿来替尼的说明书中非常详细的记录了病友们遇到的各种常见副作用，因为是药物性副作用，说明书并没有建议使用药物治疗，而是通过分次减量，暂停服用，不耐受永久停用的方式来处理。这些数据和信息都是通过临床试验得出的经验，准确实用。