谁说靶向药总会耐药?这种例外“神药”藏着战胜癌症的关键!

觅健朝朝2021-05-11来自:肺癌

靶向治疗差点就“战胜”了癌症,如果不会耐药的话。在肺癌领域,无论哪种靶向药,在吃得足够久之后,总是要面临耐药难题。


耐药仿佛是靶向治疗的必然归宿,然而,现实中却有一款“特立独行“的靶向药,取得了非常不错的长期疗效,它就是《我不是药神》中大名鼎鼎的“神药”——格列卫。


是什么导致了靶向药的耐药?格列卫为何与众不同?这一切都和一个概念密切相关——肿瘤进化。


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突变是导致癌症的原因?这可能是个天大的误会


没错,肿瘤也是会进化的。在这场“物竞天择,适者生存”的竞争中,肿瘤竟然是胜出的那一方。


在大约30年前,人类对癌症的认识还非常浅显。人们认为,癌细胞就是单个人体细胞经过烟草或辐射等刺激之后,发生了细胞突变,这个细胞不断分裂、复制自己,形成一个由相同的恶性细胞组成的群落,进而扩散全身,于是肿瘤就形成了。


这样的认识模型曾经一度流行,然而近些年来却不断被质疑。它太过于简单,并且,无法解释很多癌症治疗中发现的很多问题。


既然突变是产生癌细胞的原因,不断复制的癌细胞都是一样的,那么,为什么针对该种癌细胞突变的靶向药物治疗后,癌症还是会复发呢?


并且,如果癌细胞是突变的产物,而理论上构成生物体的细胞数量越多,发生癌变的细胞也就越多,那么大象发生癌症的几率就应该比老鼠大得多得多得多......事实却并非如此。


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这些铁证如山的现象就像一把利刃,无情地戳破了人们自以为完美的癌症认识模型。癌症并没有那么简单,想要战胜癌症,就需要找到更符合事实的癌症真相。



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癌症是组织生态系统变化的产物


我们国家提出了“构建生态文明”的口号,践行“绿水青山就是金山银山”,让“生态”的概念深入人心。


近现代医学有过几次大的突破,其中,青霉素的发明让无数人从细菌感染中死里逃生。但这也禁锢了近代医学的思考方式。


感染的原因是细菌,把细菌杀死就能治好疾病;同理,其他疾病也应该有一个“病因”,把这个“坏东西”干掉,就能让人恢复健康。最初的癌症认识模型也是基于这样的理念产生的。


不可否认,细菌的发现和青霉素的发明拯救了无人数,但这种“非黑即白”的医学观也导致了很多后遗症。因为并不是所以疾病,都是类似细菌感染这样,有一个非常显著的病因。相反,现代的很多疾病都是没有明确的原因的,例如很多“生活方式病”:高血压、糖尿病、冠心病,甚至很多精神疾病等等。


现代医学在这些领域尽管也取得了不错的成效,但更多的是停滞不前。甚至于,连曾经的卓越成绩——抗生素也开始面临耐药性的问题,随着抗生素的使用,各种各样的超级细菌开始产生。


“细菌-感染-青霉素”这样的模型已经不足以解释很多疾病了。于是,“生态”和“进化”的概念就应运而生了。


马克思告诉我们:联系是普遍存在的。同样的,也不存在某个“横空出世”的癌细胞。人体内的器官、组织、细胞就像是一个生态系统,相互关联和作用,当这个生态系统环境发生恶化(例如老化或吸烟等影响),癌细胞就会迅速适应恶化后的生态环境,从而促进癌症发生(也就是进化,适者生存)。


就好比一个种满鲜花的花园,如果鲜花很茂盛,杂草就没法吸收足够的阳光和养分,生长也就受限了。但当花园的生态发生变化,鲜花没有了,生命力顽强的杂草就会迅速冒头,占领整个花园。


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研究人员也发现,并不存在“单一突变的癌细胞”,这个花园一开始就存在各种各种的杂草。人体即使健康的时候,也在不断产生各种癌细胞,但之所以没有引起癌症,是因为彼时人体的组织生态环境不适合这些“杂草”的生长。



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不耐药的格列卫和免疫治疗


“生态”和“进化”的模型解释了为什么大象发生癌症的概率并不比老鼠高,因为虽然大象的细胞数量更多,但这些细胞组成的组织生态环境却很健康。


如果已经发生了癌症,使用某一种靶向药品就好比专门清理掉花园里长的最茂盛的杂草,但由于花园的生态已经被改变了,即使最茂盛的杂草没有了,其它杂草也会冒出来。这就是靶向药耐药的由来——肿瘤会随着“环境”的改变而“进化”。


无论你怎么企图清理杂草,总有新的没见过的杂草冒出来。靶向治疗就像除草的镰刀,只能不停地割草,一旦停下就会再次杂草丛生,“治标不治本”。


除非,在除草的同时,努力改变花园里的生态环境,环境变得不适合杂草生长,就可以做到“一劳永逸”。


格列卫作为一种靶向BCR-ABL融合突变的靶向药物,原本只是一种“特定除草剂”,然后药物上市后的研究却发现,格列卫竟然还有“副作用”——使用格列卫的患者体内抗肿瘤免疫细胞大大增加了!


格列卫竟然还有激活人体免疫系统的作用,正是这一“副作用”让格列卫拥有了非常卓越的长期疗效,让慢性白血病患者的五年生存率翻了三倍,从30%增加到90%。


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近些年来非常火爆的免疫检查点抑制剂疗法(PD-1/PD-L1单抗等)让晚期癌症患者有了临床治愈的可能,其原理不是杀伤和抑制癌细胞,而是恢复免疫细胞的功能,让人体的免疫系统去对抗癌细胞。


就好比在杂草丛生的花园里重新种上鲜花,是对生态系统的改造,等到鲜花慢慢占领花园,杂草自然就被重新控制了。



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癌症进化给我们的启示


PD-1/PD-L1单抗的初步成功无疑是“癌症是组织生态变化的产物”这句话的有力证明。自此,战胜癌症的重担从靶向治疗转移到了免疫治疗身上。这也是为什么近些年来免疫治疗的研究如此火爆的原因。


然而,目前的问题在于,当前免疫治疗的有效率还是太低了,尽管大约15%的患者能够获得长期生存甚至临床治愈,但更多人难以取得很好的效果。


这就好比一个已经杂草丛生的花园,当前的免疫治疗只能零星的种上一些鲜花,鲜花能不能战胜杂草,最终改变花园的生态,就不得而知了,个体差异非常大。


对于免疫单药疗效欠佳的问题,各种免疫联合方案:免疫联合化疗、免疫联合抗血管生成治疗、双免疫治疗、免疫联合放疗等等,如雨后春笋般不断冒头。还有各种各样的新型的免疫检查点抑制剂正在临床研究当中,例如LAG-3、TIGIT、TIM-3等。


以往,EGFR/ALK突变的肺癌患者,即使是后线治疗也是不推荐免疫方案的。还是以花园为例子,EGFR/ALK突变的肺癌就像是长着单一的非常高大的杂草的花园,这时候通过免疫治疗给花园种点鲜花是无济于事的。


EGFR/ALK突变的肺癌耐药之后就不同了,经过靶向治疗,“生态环境”已经发生了改变。如果确认已经不存在特别具有优势的杂草,这时候再“种花”,就能取得不错的疗效。EGFR/ALK突变的患者并不是无缘免疫治疗,最新的研究也证实了这一点(点击查看往期文章)。


目前,免疫治疗毕竟刚刚起步,但只要方向是对的,未来,人类或许真的可以像治感冒那样稀疏平常的对待癌症。毕竟,肿瘤在进化,人类的认知水平也在进化!


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