卵巢癌患者想用免疫治疗？得先看看这几点！

免疫反应，是指机体对于“异己成分（不是自己人）”或“变异的自体成分（变坏的自己人，比如癌细胞）”做出的防御反应。

而免疫治疗就是通过诱导、增强或抑制这种防御反应，来达到治疗疾病的目的。

CD8 T淋巴细胞，是一种可以针对某种细胞起到直接杀伤作用的T细胞。根据肿瘤中“CD8 T淋巴细胞”的状态，医生们将肿瘤分成了三种类型：

1）热肿瘤：肿瘤组织中原本就有高密度的CD8 T淋巴细胞，但是它们的功能被抑制了；

2）冷肿瘤：肿瘤组织中缺乏T淋巴症状，可能可以尝试一些方法改善；

3）免疫排斥型肿瘤：肿瘤微环境改变，且有一些免疫抑制分子在阻止CD8 T淋巴细胞进入肿瘤；

由于缺乏细胞毒性T淋巴细胞、且肿瘤微环境处于免疫抑制状态等原因，卵巢癌被算进了冷肿瘤范围[1]，免疫治疗在卵巢癌中的总体效果并不算好。

虽然免疫治疗对卵巢癌预后的改善有限，但是依旧有着很大的临床研究价值。

目前已有的免疫治疗方案（不特指卵巢癌）包括主动免疫治疗、被动免疫治疗和免疫联合治疗等[2]。

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主动免疫治疗主要通过刺激患者自身的免疫系统来清除肿瘤细胞。

目前已经得到临床应用的主动免疫治疗制剂包括分子疫苗、重组病毒疫苗和树突状细胞疫苗（也就是DC疫苗）

分子疫苗：通过接种至体内的肽类刺激机体产生免疫应答；

重组病毒疫苗：把含有“特定肿瘤相关抗原（TAA）编码的DNA”的病毒载体导入T细胞，就可以诱导T细胞产生针对肿瘤的免疫反应，进而杀伤肿瘤细胞；

树突状细胞（DC）疫苗：通过增强树突状细胞的肿瘤相关抗原呈递作用（抗原呈递：指将处理过的肿瘤抗原呈递给T、B淋巴细胞，T、B细胞等免疫细胞才能“认出”肿瘤），激活抗肿瘤反应[2]；

被动免疫治疗方案包括单克隆抗体、同种异体T细胞输注及细胞因子输注等[2]

单克隆抗体：包括针对肿瘤相关抗原的单克隆抗体（比如叶酸受体单抗）、抗血管生成的单克隆抗体（比如贝伐单抗）及针对PD-1/PD-L1信号通路的相关免疫抑制剂等；

同种异体T细胞输注：指通过回输体外培养扩增的、具有抗肿瘤活性的、自体或同种异体的淋巴细胞的治疗方法，同时这种治疗方法也叫做细胞过继免疫治疗；

细胞因子输注：指向体内注射可调节、增强一种或多种免疫细胞功能的某些细胞因子，目前卵巢癌可用的外源性细胞因子主要包括IL-2和干扰素；

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虽然各种各样的免疫治疗方案有很多，但目前在卵巢癌中最有前景的和研究最对的免疫治疗还是免疫检查点抑制剂（ICB）治疗。

所以其他的免疫治疗方式我们就先放到一边，来看看卵巢癌的ICB治疗。

免疫检查点抑制剂包括了抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体和抗CTLA-4抗体。

从之前（2019前）研究的初步结果来看，免疫检查点抑制剂在复发或耐药的卵巢癌患者中，客观缓解率（ORR）仅在10%-15%之间[4]。

因为有效率不高，所以它们的使用率也不高。NCCN指南提出，卵巢癌患者需要根据基因检测的结果选择可能有效的靶向药。

看哪些基因，其实就是看哪些卵巢癌患者使用免疫治疗效果更好？

研究显示，目前已有的抗PD-1/PD-L1抗体在PD-L1高表达、微卫星高度不稳定（MSI-H）、DNA错配修复功能缺陷（dMMR）、肿瘤浸润淋巴细胞、肿瘤突变负荷（TMB）高[5]、以及T细胞炎性基因表达谱（GEP）[4]的患者中，会表现出更理想的疗效。

但是这个“更理想”对于卵巢癌患者来说也并不“理想”，有一项针对PD-L1阳性的复发上皮性卵巢癌患者的、单药（帕姆单抗）治疗的Ⅰ期临床试验显示，ORR仅为11.5%[7]

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在另一项帕姆单抗治疗复发上皮性卵巢癌的Ⅱ期临床研究中（KEYNOTE-100）发现，这些患者总体的客观缓解率为8%，PD-L1联合阳性评分≥1的患者ORR为14%，PD-L1联合阳性评分≥10的患者ORR为25%。

这是一部分卵巢癌患者的免疫治疗生物标志物的研究。

另一个针对超过20种癌种的分析则表示，同时有高肿瘤突变负荷（TMB）和炎性标记（GEP或PD-L1）的患者对免疫治疗的应答率最高[4]，但是，卵巢癌患者中高肿瘤突变负荷的发生率是相对比较低的，也没有单独针对卵巢癌肿瘤突变负荷的临床研究。

目前有一个被FDA批准用于治疗伴有MSI-H/dMMR的实体瘤患者的免疫药物帕姆单抗，因为“实体瘤”中包括了卵巢癌，所以可以算是有卵巢癌适应症的。NCCN指南中也提到MSI-H/dMMR的铂敏感/铂耐药复发患者可选择帕姆单抗。

注：2021NCCN指南更新后表示，TMB＞10突变/百万碱基的患者同意可以在复发治疗中选择帕姆单抗。（详情点击：NCCN指南更新！维持治疗、手术、化疗均有重大改动！）

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所以，由于免疫治疗单药效果有限，目前卵巢癌对免疫治疗的研究，主要在免疫治疗联合化疗、联合PARP抑制剂、联合抗血管生成药等方向发展，希望能有一个较好的结果。