窦晓光教授：ALT正常慢性HBV感染的抗病毒治疗策略

HBV不同于HCV，是DNA病毒，慢性感染者多为幼年时期感染，成人感染多为急性。目前慢性HBV感染有四个免疫分期，对应不同的临床诊断，需要结合病毒学、病理学、免疫学等指标综合判断（表1）。慢性HBV感染者中，不乏因携带状态未接受干预而进展为肝硬化的患者，需要引起重视。

表1.慢性HBV感染不同分期

（引自报告幻灯）

我国2019年版乙型肝炎防治指南对抗病毒治疗指征作如下推荐：血清HBV DNA阳性、ALT持续异常（＞ULN）且排除其他原因所致（B1）；血清HBV DNA阳性的代偿期乙型肝炎肝硬化患者和HBsAg阳性失代偿期乙型肝炎肝硬化患者（A1）（图1）。

图1.指南推荐抗病毒治疗指征

（引自报告幻灯）

那么，慢性HBV感染者治疗为什么要选择治疗时机呢？原因有五：①慢性HBV感染者多在围生期/幼年期感染，处于免疫耐受，不具致病性；②免疫耐受患者肝组织中炎症或纤维化轻、疾病进展缓慢；③不同疾病状态抗病毒治疗获益不同；④免疫耐受期感染者抗病毒药物疗效差；⑤抗病毒治疗疗程长，患者依从性不够理想，且给患者带来负担。

但需要注意的是，免疫分区存在局限性，灰区的患者需要治疗（图2）。

图2.灰区患者需要治疗

（引自报告幻灯）

指南推荐ALT正常的特殊人群进行抗病毒治疗，即血清HBV DNA阳性、ALT正常，且有下列情况之一者：①肝组织学检查提示显著炎症和（或）纤维化（G≥2，S≥2）（A1）；②有乙型肝炎肝硬化或肝癌家族史且年龄＞30岁（B1）；③年龄＞30岁者，无创检测发现存在明显肝脏炎症或纤维化（A1）；④HBV相关肝外表现（如HBV相关肾小球肾炎血管炎、结节性多动脉炎等）（B1）。

指南不推荐的ALT正常抗病毒治疗人群有如下三类：①免疫耐受（IT）期患者，即HBeAg阳性、ALT正常、HBV DNA＞2×107IU/mL、无显著炎症或纤维化；②免疫控制（CI）期患者，即HBeAg阴性、ALT正常、HBV DNA＜2000 IU/mL、无显著炎症或纤维化；③其他ALT正常一般人群，即HBV DNA阳性、ALT正常、没有前述4种特殊情况人群。不建议抗病毒治疗的理由是：处于非活动期的HBV DNA阳性、ALT正常患者疾病进展缓慢，且抗病毒治疗效果欠佳。

ALT是代表肝脏炎症最主要、最灵敏，而且是最方便的指标，但是其与肝脏炎症活动程度不完全一致，还不够精准。

相关证据表明，ALT正常的未治CHB患者中有相当一部分存在显著组织学病变甚至肝硬化，提示部分ALT正常的患者疾病进展风险高、应接受治疗，特别是HBeAg阴性的ALT正常患者，所以需要积极诊治。

ALT正常的年轻（≤30岁）患者中，仍有高比例患者存在显著组织学病变；或许这部分患者仍需检测确认肝组织学病变情况，并相应进行治疗，以减缓进展实现长期临床获益。免疫控制期患者若长期不治疗，有相当一部分会进展至再活动期和肝硬化。此外，HBeAg阴性只要HBV DNA阳性，无论ALT是否异常，HCC发生风险均升高。

因此，窦教授认为，更要关注ALT正常HBeAg阴性的HBV感染者。我国HBeAg阴性比例逐渐增加，特别是有相当多患者为高病毒载量；主要原因为pre-C/BCRP变异，疾病进展快；肝活检90%患者中度炎症或纤维化，且ALT正常。

指南推荐HBeAg阴性CHB抗病毒治疗药物选择：①可以选择恩替卡韦（ETV）、替诺福韦（TDF）或丙酚替诺福韦（TAF），建议HBsAg消失且HBV DNA检测不到后停药随访（A1）；②可以选择Peg-IFN-α治疗，治疗12周时，若HBV DNA下降＜2 lg IU/mL，或HBsAg定量下降＜1 lg IU/mL，建议停用Peg-IFN-α治疗，改为NAs治疗（B1）；有效患者治疗疗程为48周，可以根据病情需要延长疗程，但不宜超过96周（B1）。