生长激素受体表达显著下调是HCV相关肝癌的新不良预后因素
生长激素（GH）是肝脏中体细胞生长、代谢和性别二态性的主要调节因子[1]。生长激素受体（GHR）最早是在肝脏中发现的，肝脏是生长激素的主要靶器官[2,3]。GH与其同源受体GHR结合，激活Janus激酶2（JAK2），进而使信号转导子和转录激活子5（STAT5）磷酸化，促进多个GH下游基因的表达，包括胰岛素样生长因子-1（IGF-1），这是GH的重要作用因子[4,5]。
在普遍人群中，低水平的IGF-1和高水平的GH是肝纤维化和肝硬化患者常见的指标，并与肝癌（HCC）的发生有关[6]。然而，GH-STAT5-IGF-1信号通路是否与丙型肝炎病毒（HCV）相关HCC的预后相关尚不清楚。Ching-Chih Lin等人近日发表了一项研究，旨在探讨GHR的表达及其与HCV相关HCC患者的临床病理特征和预后的关系[7]。研究结果表明，GHR表达显著下调是HCV相关HCC患者不良预后的新型独立预测因素。
研究方法：
研究者应用实时定量聚合酶链式反应（PCR）技术检测200例HCV相关HCC患者的肿瘤组织及配对癌旁非肿瘤（ANT）肝组织中GHR mRNA的表达，并采用HCV感染Huh7.5.1细胞模型进行免疫印迹和免疫荧光分析。
研究结果：
●HCV感染Huh7.5.1细胞模型中GHR的下调
HCV-HCC组织中GHR mRNA明显低于相应的ANT肝组织。在HCV感染Huh7.5.1细胞模型中，GHR mRNA和蛋白质水平也有所降低。
●慢性丙型肝炎（CHC）相关HCC患者GHR表达与临床特征的相关性
研究者通过AUROC曲线及肿瘤/ANT-GHR比值预测HCC复发，进一步评估GHR与HCV相关HCC患者的临床病理特征之间的相关性。
研究者观察到肿瘤/ANT-GHR比值≤0.1是预测手术切除后HCC复发的最佳临界值，其灵敏度、特异性和AUROC分别为49.6%、79.0%和0.657。根据肿瘤/ANT-GHR比值>0.1或≤0.1，研究者进一步将患者分为两组，以评估肿瘤/ANT-GHR表达比值在CHC相关HCC患者临床特征中的作用。
与肿瘤/ANT-GHR比值较高（>0.1）的CHC相关HCC患者相比，肿瘤/ANT-GHR比值较低的患者年龄>60岁（81.2% vs. 62.6%，P=0.0051）、AFP >100 ng/mL （47.1% vs. 28.1%，P=0.0047）、血管浸润（60.7% vs. 38.3%，P=0.0023）、晚期病理II-IV期HCC（68.2% vs. 52.2%，P=0.0167）的比例明显升高，HCC复发风险更高（85% vs. 59.8%，P=0.0002）。然而，较低的肿瘤/ANT-GHR比值与性别、肿瘤大小、HCV基因型、HCV治疗史、病毒载量、肝硬化状态以及AST、ALT、白蛋白和体重指数水平无关（所有P值>0.05）。研究者还观察到，与肿瘤/ANT-GHR比值较高的患者相比，肿瘤/ANT-GHR比值较低的患者的胰岛素样生长因子（IGF）和CDKN1A的肿瘤/ANT比值显著降低（P均<0.0001）。
●CHC相关HCC患者手术切除后肿瘤/ANT-GHR表达率与预后的关系
手术切除后中位随访65.0个月（范围1~119；总人数231.6人-年），200例CHC切除术后复发患者中有128例（64.0%）HCC复发，86例（43%）患者死亡，HCC年复发率为1.81%，年死亡率5.15%。1年、3年和5年累积HCC复发率分别为29.2%、53.8%和64.3%。
采用Kaplan-Meier和log-rank生存试验，研究者证明肿瘤/ANT-GHR比值≤0.1的患者1年、3年和5年HCC累积复发率分别为40.4%、73.9%和82.1%，而肿瘤/ANT-GHR比值>0.1的患者分别为21.1%、39.4%和51.7%[危险比（HR），2.25；95%CI，1.59~3.22；P<0.001；图1A]。
图1A.肿瘤/ANT-GHR比值≤0.1者复发率明显高于肿瘤/ANT-GHR比值>0.1者（P<0.0001）
实线表示肿瘤/ANT-GHR比值≤0.1的患者；虚线表示肿瘤/ANT-GHR比值>0.1的患者
（引自发表文章）
总生存率方面，肿瘤/ANT-GHR比值≤0.1的CHC患者HCC切除后1年、3年和5年累积生存率分别为88.1%、70.2%和55.3%，明显低于肿瘤/ANT-GHR比值>0.1患者的93.8%、85.0%和75.0%（HR，2.57；95%CI，1.67~4.02；P<0.001；图1B）。
图1B.肿瘤/ANT-GHR比值≤0.1者的总生存率明显短于肿瘤/ANT-GHR比值>0.1者（P<0.0001）
实线表示肿瘤/ANT-GHR比值≤0.1的患者；虚线表示肿瘤/ANT-GHR比值>0.1的患者
（引自发表文章）
研究者进一步评估GHR在HCV相关HCC患者特定亚组中HCC复发和总生存率的预测价值。在年龄>60岁的患者中，肿瘤/ANT-GHR表达率较低（≤0.1）的患者HCC复发风险（P=0.0019）和死亡率（P=0.004）显著升高（图1C，D）。
图1（C,D）.在年龄≥60岁的CHC相关HCC患者中，肿瘤/ANT-GHR比值≤0.1对预测高复发率和短总生存率有明显的预后价值
实线表示肿瘤/ANT-GHR比值≤0.1的患者；虚线表示肿瘤/ANT-GHR比值>0.1的患者
（引自发表文章）
同样地，在病理分期为II-IV期的患者中，肿瘤/ANT-GHR表达率较低（≤0.1）的患者HCC复发率仍显著升高（P=0.022），总生存率缩短（P=0.0035）（图1E，F）。这提示GHR低表达对HCV患者发生HCC风险的影响较大。
图1（E,F）.在病理Ⅱ～Ⅳ期的CHC相关HCC患者中，肿瘤/ANT-GHR比值≤0.1与高复发率和短总生存率相关
实线表示肿瘤/ANT-GHR比值≤0.1的患者；虚线表示肿瘤/ANT-GHR比值>0.1的患者
（引自发表文章）
●CHC患者HCC切除术后复发及总生存率的相关因素分析
①单因素分析
Cox风险模型的单因素分析显示，在CHC患者中，较低的肿瘤/ANT-GHR比值（≤0.1）（P=0.0014）、肝硬化的存在（P=0.0167）和晚期病理II-IV期（P=0.0049）与手术切除后较短的HCC复发时间显著相关（表1）。总生存率方面，肿瘤/ANT-GHR比值较低（≤0.1）（P<0.0001）、年龄>60岁（P=0.0075）、血管浸润（P=0.0061）和晚期病理II-IV期（P=0.0001）与CHC相关HCC患者术后总生存率较低显著相关（表2）。
表1.CHC相关HCC复发相关因素的单因素和多因素分析
（引自发表文章）
表2.CHC合并HCC患者死亡相关因素的单因素和多因素分析
（引自发表文章）
②多因素分析
对三个或四个预后因素进行多因素Cox比例风险回归分析，这些因素在单因素分析中表现为与HCC复发和/或死亡率显著相关（P<0.05）。低肿瘤/ANT-GHR比值（≤0.1）（HR，2.40；95%CI，1.26~4.54；P=0.0075）、肝硬化（HR，2.05；95%CI，1.11~3.78；P=0.0214）和晚期病理II–IV（HR，2.14；95%CI，1.15~3.96；P=0.0153）是CHC患者手术切除后HCC复发的独立危险因素（表1）；而较低的肿瘤/ANT-GHR比值（≤0.1）（HR，3.14；95%CI，1.68~5.98；P=0.0004）、年龄>60岁（HR，2.12；95%CI，1.04~4.30；P=0.0376）和晚期病理II–IV期（HR，5.52；95%CI，1.93~15.74；P=0.0014）是死亡率的独立预测因素（表2）。研究数据表明，较低的肿瘤/ANT-GHR比值（≤0.1）是HCV相关HCC患者手术切除后HCC复发和死亡率的重要危险因素。
研究结论：
在这项研究中，研究者发现在HCV感染Huh7.5.1细胞模型中，CHC相关HCC患者的GHR表达下调，这可能有助于HCC复发和生存。肿瘤/ANT-GHR表达率较低与CHC患者手术切除后HCC复发和死亡的风险较高相关，提示GHR可能是CHC相关HCC患者的一个有前景的生物标志物和潜在的治疗靶点。
参考文献：
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2.Boutin JM, Jolicoeur C, Okamura H, Gagnon J, Edery M, Shirota M, et al. Cloning and expression of the rat prolactin receptor, a member of the growth hormone/prolactin receptor gene family. Cell 1988;53:69-77.
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6.Chang TC, Lin JJ, Yu SC, Chang TJ. Absence of growth-hormone receptor in hepatocellular carcinoma and cirrhotic liver. Hepatology 1990;11:123-126.
7.Lin CC, Liu TW, Yeh ML, et al. Significant down-regulation of growth hormone receptor expression revealed as a new unfavorable prognostic factor in hepatitis C virus-related hepatocellular carcinoma. Clin Mol Hepatol. 2021 Apr;27(2):313-328.
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