伊布替尼(亿珂)说明书之副作用解读

2021-04-01来自:淋巴瘤

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伊布替尼(亿珂)说明书之副作用解读

【药品名称】

通用名：伊布替尼胶囊

商品名：亿珂

【生产企业】

Catalent CTS LLC

【成份】

活性成份：伊布替尼

化学名称：l-{(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯酚)」H-毗哩[3，4-d]嚅嚏-1-基]哌嚏-1-基}丙-2-烯-1-酮

分子式：C25H24N6O2

分子量：440.50

辅料：微晶纤维素、交联短甲纤维素钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、明胶空心胶囊

【适应症】

本品单药适用于既往至少接受过一种治疗的套细胞淋巴瘤患者的治疗。

本品单药适用于慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者的治疗。

本品单药适用于既往至少接受过一种治疗的华氏巨球蛋白血症患者的治疗，或者不适合接受化学免疫治疗的华氏巨球蛋白血症患者的一线治疗。

本品联用利妥昔单抗，适用于华氏巨球蛋白血症患者的治疗。

【规格】

140mg

【用法用量】

用法

本品应口服给药，每日一次，每天的用药时间大致固定。应用水送服整粒胶囊。请勿打开、弄破或咀嚼胶囊。本品不得与葡萄柚汁同服。

推荐用量

套细胞淋巴瘤(MCL)

本品治疗MCL的推荐剂量为560mg(4粒140mg的胶囊)，每日一次直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)和华氏巨球蛋白血症(WM)

本品单药治疗CLL/SLL和WM，或与利妥昔单抗联合治疗WM的推荐剂量为420mg(3粒140mg的胶囊)，每日一次直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

本品与利妥昔单抗联合用药时，如果在同一天给药，建议在利妥昔单抗给药前给予本品。

出现不良反应时的剂量调整

出现任何≥3级非血液学毒性、≥3级伴感染或发热的中性粒细胞减少症或者4级血液学毒性时，应中断本品治疗。待毒性症状消退至1级或基线水平(恢复)时，可以起始剂量重新开始本品治疗。如果该毒性再次发生，应将剂量减少一粒胶囊(每日140mg)。如有需要，可以考虑再减少140mg剂量。如果在两次剂量降低后该毒性仍然存在或再次发生，应停用本品。

剂量调整建议描述如下：

与P450 3A(CYP3A)酶抑制剂同时给药时的剂量调整

与中效和强效CYP3A抑制剂同时使用时，伊布替尼的暴露量增加，需调整伊布替尼的剂量。

停用CYP3A抑制剂后，恢复本品之前的给药剂量(参见【用法用量】和【药物相互作用】)。

肝损伤患者用药时的剂量调整

轻度肝损伤患者(Child-PughA级)的推荐剂量是每天140mg(1粒胶囊)。中度或重度肝损伤患者(Child-PughB级和C级)应避免使用本品(参见【用法用量】中的特殊人群用药和【药代动力学】)。

漏服剂量

如果未在计划时间服用本品，可以在当天尽快服用，第二天继续在正常计划时间服药。请勿额外服用本品以弥补漏服剂量。

特殊人群用药

肝损伤

伊布替尼在肝脏中代谢。一项肝损伤研究的数据显示伊布替尼的暴露量增加。

不建议中度或重度肝损伤患者(Child-PughB级和C级)服用本品。尚未在Child-Pugh评分的轻至重度肝损伤的癌症患者中评估本品的安全性。

建议轻度肝损伤患者(Child-PughA级)调整剂量。严密监测患者是否出现本品毒性体征，并且根据需要调整剂量。(参见【药代动力学】)。

育龄女性和男性

妊娠试验

开始本品治疗前，应对有生育能力的女性进行妊娠检查。

避孕

女性

妊娠期间不应使用本品。建议有生育能力的女性在服用本品期间以及终止本品治疗后1个月内避免怀孕。有生育能力的女性使用本品期间必须采取高效的避孕措施。使用激素避孕方法的女性还必须额外使用一种屏障避孕法。如果在怀孕期间服用本品或服用本品期间怀孕，应明确告知患者本品可能对胎儿造成危害。接受本品治疗后安全怀孕的时间尚不清楚。

男性

建议男性在服用本品期间以及结束治疗后3个月内避免生育。

血浆置换

本品治疗之前和治疗期间，华氏巨球蛋白血症患者可能通过血浆置换治疗高黏血症。不需要对本品进行剂量调整。

【不良反应】

以下具有临床意义的不良反应的详细内容请参见说明书【注意事项】。

•出血

•感染

•血细胞减少

•间质性肺疾病

•心律失常类疾病

•白细胞淤滞

•高血压

•继发恶性肿瘤

•肿瘤溶解综合征

临床试验经验

因为临床试验的实施条件大不相同，所以在一项药物的临床试验中观察到的不良事件发生率不能直接与另一项药物临床试验中观察到的不良事件发生率进行比较，并且可能并不反映实践中观察到的不良事件发生率。

套细胞淋巴瘤

下面描述的数据反映了在MCL患者中的2期临床试验(PCYC-1104-CA)和3期临床试验(MCL-3001)中伊布替尼的暴露情况。

MCL患者最常发生的不良反应(220%)是腹泻、出血(如青肿)、疲乏、骨骼肌肉疼痛、恶心、上呼吸道感染、咳嗽和皮疹。

最常见的3级或4级不良反应(25%)是中性粒细胞减少症、血小板减少症、感染性肺炎和贫血。

不良反应导致的停药和减量

接受伊布替尼治疗的250例MCL患者中，7例(3%)患者因不良反应停药。导致停药的最常见的不良反应包括出血、感染性肺炎和血小板减少症。6%的患者因不良反应减量。

试验PCYC-1104-CA

以下数据反映了在临床试验PCYC-1104-CA中伊布替尼的暴露情况，该试验纳入111例既往至少接受过一种治疗的MCL患者，每日接受伊布替尼560mg治疗，中位治疗持续时间为8.3个月。

最常发生的不良反应(≥20%)是血小板减少症、腹泻、中性粒细胞减少症、贫血、疲乏、骨骼肌肉疼痛、外周水肿、上呼吸道感染、恶心、青肿、呼吸困难、便秘、皮疹、腹痛、呕吐和食欲下降(参见表1和2)。

最常见的3级或4级非血液学不良反应(≥5%)是感染性肺炎、腹痛、房颤、腹泻、疲乏和皮肤感染。

使用伊布替尼治疗曾发生致死性和严重肾衰竭事件。9%的患者肌酢水平升高至正常上限值的1.5-3倍。

釆用伊布替尼每日560mg单药治疗MCL的试验(N=111)中发生率≥10%的不良反应见表1。

患者发生治疗期间4级血小板减少症(6%)和中性粒细胞减少症(13%)。

试验中10例患者(9%)因为不良反应停药(N=111)。导致停药的最常见不良反应是硬膜下血肿(1.8%)。14%的患者发生导致剂量降低的不良反应。

发生淋巴细胞增多症，淋巴细胞计数超过400,000/mcL的MCL患者出现过颅内出血、困倦、步态不稳和头痛。但是，其中一些事件是在疾病进展的情况下发生的。

40%的患者在研究中尿酸升高，包括13%的尿酸值高于10mg/dL。15%的患者报告了高尿酸血症不良反应。

试验MCL-3001

下面描述的不良反应反映了在临床试验MCL-3001中伊布替尼的暴露情况，该试验纳入既往至少接受过一种治疗的MCL患者，中位治疗持续时间为14.4个月。

慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)

下文所述数据反映了CLL或SLL患者的一项单组、开放临床试验(PCYC-1102-CA)和三项随机、对照临床试验(PCYC-1112-CA、PCYC-1115-CA和CLL-3001)中伊布替尼的暴露情况(总病例数=1278，其中668例患者接受了伊布替尼治疗)。PCYC-1102-CA包含51例既往经治CLL/SLL患者，PCYC-1112-CA包含391例随机接受伊布替尼或奥法木单抗单药治疗的既往经治CLL或SLL患者，PCYC-1115-CA包含269例随机接受伊布替尼或苯丁酸氮芥单药治疗的65岁或以上的CLL或SLL初治患者，CLL-3001包括578例随机接受伊布替尼联合苯达莫司汀和利妥昔单抗或安慰剂联合苯达莫司汀和利妥昔单抗的既往接受过治疗的CLL或SLL患者。

试验PCYC-1102-CA、PCYC-1112-CA、PCYC-1115-CA和CLL-3001中接受伊布替尼治疗的CLL或SLL患者最常发生的不良反应(220%)是中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血、腹泻、骨骼肌肉疼痛、恶心、皮疹、青肿、疲乏、发热和出血。PCYC-1102-CA、PCYC-1112-CA、PCYC-1115-CA和CLL-3001中有4-10%的伊布替尼治疗患者由于不良反应而停药，其中包括感染性肺炎、出血、房颤、皮疹和中性粒细胞减少症(各1%)。大约6%的患者因不良反应而降低剂量。

试验PCYC-1102-CA

既往接受过治疗的CLL或SLL的患者接受伊布替尼每日420mg单药治疗的CLL或SLL试验(N=51)中，发生率上10%(中位治疗持续时间为15.6个月)的不良反应和实验室检查异常见表4和表5。

试验PCYC-1112-CA

表6和表7描述了试验PCYC-1112-CA中既往接受过治疗的CLL或SLL患者接受伊布替尼治疗后的不良反应和实验室检查异常，伊布替尼和奥法木单抗的中位暴露持续时间分别为8.6个月和5.3个月。

试验PCYC-1115-CA

下文表8描述了试验PCYC-1115-CA中伊布替尼治疗的不良反应(中位暴露持续时间为17.4个月)。苯丁酸氮芥的中位暴露持续时间为7.1个月。

试验CLL-3001

表9描述了试验CLL-3001中既往接受过治疗的CLL或SLL患者接受伊布替尼联合苯达莫司汀和利妥昔单抗或安慰剂联合苯达莫司汀和利妥昔单抗后的不良反应，伊布替尼和安慰剂组的中位暴露持续时间分别为14.7个月和12.8个月。

接受伊布替尼联合苯达莫司汀和利妥昔单抗或安慰剂联合苯达莫司汀和利妥昔单抗治疗的患者分别有7%和2%发生了不同级别的房颤，其中3级和4级房颤的发生率分别是3%和1%。

华氏巨球蛋白血症(WM)

下文所述数据反映了一项开放性临床研究(PCYC-1118E)中63例既往经治WM患者和一项随机III期临床研究(PCYC-1127-CA)中75例初治或既往经治WM患者的伊布替尼暴露情况。研究PCYC-1127-CA还有一个额外的单药治疗组，包含31例既往使用含利妥昔单抗的方案治疗失败的既往经治WM患者。

WM研究(PCYC-1U8E和PCYC-1127-CA)中最常发生的不良反应(≥20%)为出血(如青肿)、腹泻、骨骼肌肉疼痛、皮疹、恶心和中性粒细胞减少症。

最常见的3/4级不良反应(≥5%)为中性粒细胞减少症、感染性肺炎、高血压、房颤和血小板减少症。

在WM研究(PCYC-1118E和PCYC-1127-CA)中，接受伊布替尼治疗的患者中4%因不良反应中止治疗。11%的患者因不良反应减少剂量。

研究1118和研究1127单药治疗组

下表10和表11描述的不良反应和实验室检查异常反映了伊布替尼在研究1118(中位暴露时间为11.7个月)和研究1127单药治疗组(中位暴露时间为33个月)中暴露的情况。

研究1127

下文表12描述了研究1127中初治或既往经治WM患者暴露于伊布替尼利妥昔单抗(中位暴露时间为25.8个月)和暴露于安慰剂利妥昔单抗(中位暴露时间为15.5个月)发生的不良反应。

接受伊布替尼联合利妥昔单抗治疗的患者中有1%观察到3级或4级输液反应。在接受安慰剂联合利妥昔单抗治疗患者中有16%观察到3或4级输液反应。

其他重要不良反应

心律失常类疾病

在随机对照试验(n=1605;805例接受伊布替尼治疗患者的中位治疗持续时间为14.8个月，800例对照组患者为5.6个月)中，伊布替尼组和对照组患者中任何级别的室性快速性心律失常(室性期外收缩，室性心律失常，室颤，室扑和室性心动过速)的发生率分别是1.0%和0.5%，发生3级或以上事件的受试者比例为0.2%和0%。此外，伊布替尼治疗组和对照组患者任何级别房颤和房扑的发生率为9%和1.4%，3级或以上事件的发生率为4.1%和0.4%。

腹泻

在随机对照试验(n=1605;805例接受伊布替尼治疗患者的中位治疗持续时间为14.8个月，800例对照组患者为5.6个月)中，伊布替尼治疗组患者中任何级别腹泻的发生率为39%，而对照组为18%。伊布替尼治疗组患者3级腹泻发生率为3%，而对照组是l%o伊布替尼治疗组患者与对照组任何级别腹泻的至首次发作中位时间分别为21天(范围：0-708)和46天(范围：0-492)，3级腹泻则分别是117天(范围：3-414)和194天(范围：11-325)。在报告腹泻的患者中，伊布替尼治疗组与对照组分别有85%和89%的患者痊愈，15%和11%的患者在分析时没有报告痊愈。伊布替尼治疗组受试者与对照组任何级别腹泻从发作至痊愈的中位时间分别是7天(范围：1-655)和4天(范围：1-367)，3级腹泻则是7天(范围：1-78)和19天(范围：1-56)。不到1%的受试者因腹泻终止伊布替尼治疗，而对照组为0%。

视觉障碍

在随机对照试验(n=1605;805例接受伊布替尼治疗患者的中位治疗持续时间为14.8个月，800例对照组患者为5.6个月)中，伊布替尼治疗组中11%的患者出现任何级别的视物模糊和视力下降(1级有10%，2级有2%，无土3级事件)，对照组为6%(1级有6%，2级和3级<1%)。伊布替尼治疗组患者与对照组至首次发作中位时间分别为91天(范围：0-617)和100天(范围：2-477)。在报告视觉障碍的患者中，伊布替尼治疗组与对照组分别有60%和71%的患者痊愈，40%和29%的患者在分析时没有报告痊愈。伊布替尼治疗组受试者与对照组受试者相比，从发作至痊愈的中位时间分别为37天(范围:1-457)和26天(范围:1-721天)。

在中国患者中的临床研究经验

在160例既往经治的CLL或SLL患者(其中包括36例17p缺失的CLL患者)中进行了一项比较伊布替尼与利妥昔单抗的随机、多中心、开放性、III期研究(PCI-32765CLL3002)。患者按2:1的比例随机分配接受伊布替尼或利妥昔单抗，其中，中国入组的患者占82%。

下文表13和14所述不良反应和实验室异常反映了研究PCL32765CLL3002中128例中国患者的安全性数据，伊布替尼和利妥昔单抗的中位用药时长分别为12.6和4.6个月。

上市后经验

在伊布替尼获批后用药期间识别了下列不良反应。鉴于这不良反应来源于自发报告且报告人群数量未知，因此无法可靠估计其频率或确定不良反应与药物暴露的因果关系。

心脏疾病：室性快速性心律失常(包括多个术语，包括致死性结局事件)

肝胆系统疾病：肝衰竭，包括急性和/或致死性事件、肝硬化

呼吸系统疾病：间质性肺疾病(包括死亡结果的事件)(包括多个术语)

代谢和营养类疾病：肿瘤溶解综合征(见【注意事项】)

免疫系统疾病：速发过敏反应性休克、血管性水肿、尊麻疹

皮肤和皮下组织类疾病：Stevens-Johnson综合征(SJS)、脆甲、脂膜炎(包括多个术语)

感染：乙型肝炎再激活

神经系统疾病:周围神经病

【禁忌】

本品禁用于已经对伊布替尼或辅料超敏(如速发过敏和类速发过敏反应)的患者。

【注意事项】

出血

使用伊布替尼治疗的患者曾发生致死性出血事件。3%的患者发生过上3级出血事件(颅内出血[包括硬膜下血肿]、胃肠出血、血尿和术后出血)。临床试验中1124例接受伊布替尼治疗的患者中0.3%发生致死性出血事件。接受伊布替尼治疗的患者中44%发生了不同级别的出血事件，包括青肿和淤点。

尚未充分了解出血事件的机制。

伊布替尼可能会增加接受抗血小板或抗凝血治疗患者的出血风险，应监测患者的出血体征。在一项体外血小板功能研究中，观察到伊布替尼对胶原诱导的血小板聚集的抑制作用。伊布替尼与抗凝血或抗血小板药物合用会增加大出血的风险。观察到使用抗凝血药物后发生大出血的风险高于抗血小板药物。在与伊布替尼合并使用前，应考虑抗凝血或抗血小板治疗的风险和获益。治疗开始后应监测体征和症状。应避免使用补充剂(如鱼油和维生素E制剂)。

根据手术类型和出血风险，应在术前和术后暂停伊布替尼至少3-7天(参见【临床试验】)。

感染

使用伊布替尼治疗时曾发生致死性和非致死性感染(包括脓毒症、细菌、病毒和真菌感染)。临床试验中1124例接受伊布替尼治疗的患者中24%发生≥3级感染(参见【不良反应】)。对于机会性感染风险增加的患者，应考虑根据标准治疗进行预防。接受伊布替尼治疗的患者曾发生进行性多灶性脑白质病(PML)和肺砲子菌肺炎(PJP)。监测并评估患者的发热和感染情况并予以适当的治疗。

血细胞减少

根据实验室检测，接受伊布替尼单药治疗的B细胞恶性肿瘤患者曾发生治疗期间的3级或4级血细胞减少，包括中性粒细胞减少症(23%)、血小板减少症(8%)和贫血(3%)。

每月监测一次全血细胞计数。

间质性肺疾病

接受伊布替尼治疗的患者曾报告了间质性肺疾病。监测患者是否有提示间质性肺疾病的肺部症状。如果症状发生，暂停本品治疗进行适当的间质性肺疾病治疗。如果症状持续存在，考虑本品治疗的获益风险，进行适当的剂量调整。

心律失常

在伊布替尼的临床试验和上市后观察中曾报告房颤、房扑以及室性心动过速，包括一些致死性事件，尤其在有心脏风险因素、高血压、急性感染和既往心律失常病史的患者中。临床上应定期监测所有患者是否发生心律失常。出现心律不齐症状(例如心悸、头晕、昏厥、胸部不适或新发呼吸困难)的患者应进行临床评价，根据指征进行心电图(ECG)检查。

出现室性心动过速的体征和/或症状的患者应暂停本品并在可能重新开始治疗前应进行全面的临床获益/风险评估。

原有房颤且需抗凝治疗的患者应考虑采用伊布替尼之外的其他CLL治疗。应对伊布替尼治疗期间出现房颤的患者充分评估其血栓栓塞疾病的风险。对于评估为高风险且不适合使用伊布替尼之外其他治疗的患者，应考虑在严格监测下给予抗凝药物治疗。

白细胞淤滞

伊布替尼治疗的患者中报告了个别的白细胞淤滞病例。循环淋巴细胞计数过高(>400,000/mcL)可能增加风险。考虑暂停使用伊布替尼。应密切监测患者。视临床表现给予包括补水和/或白细胞去除术在内的支持治疗。

高血压

临床试验中接受伊布替尼治疗的1124例患者中12%曾发生过高血压，5%的患者发生3级或以上高血压，中位至发病时间为5.9个月(范围：0.03-24个月)。对接受本品治疗的患者监测血压，并在本品治疗期间视情况开始使用或调整降压药。

继发恶性肿瘤

临床试验中接受伊布替尼治疗的1124例患者中10%曾发生其他恶性肿瘤，包括非皮肤癌(4%)。最常见的继发恶性肿瘤是非黑色素瘤皮肤癌(6%)。根据随机对照3期临床试验(PCYC-1112-CA、PCYC-1115-CA、CLL-3001和MCL-3001)的汇总分析，非黑色素瘤皮肤癌在伊布替尼治疗组的发生率为6%，在对照组的发生率为3%。监测患者是否出现非黑色素瘤皮肤癌。

肿瘤溶解综合征

使用伊布替尼治疗时己有少量肿瘤溶解综合征报告。应评估基线风险(如高肿瘤负荷)并采取适当的预防措施。密切监测患者并予以适当的治疗。

乙肝病毒再激活

在伊布替尼的临床试验和上市后观察中报告了乙型肝炎复发的病例。在公司申办的临床试验中，乙型肝炎病毒再激活的发生偶见(0.2%)。在这些临床试验中，活动性乙型肝炎患者被排除在外。因此目前尚不确定伊布替尼对乙型肝炎病毒再激活的作用。应在开始伊布替尼治疗前确定乙型肝炎病毒(HBV)的状态。如果患者的HBV感染检测结果呈阳性，则建议咨询在乙型肝炎治疗领域具有专业经验的医生。如果患者的乙型肝炎血清学检测结果呈阳性，则应在治疗开始前咨询肝病专家，且应根据当地医疗标准监测并控制患者的病情，防止乙型肝炎复发。

对驾驶及操作机械能力的影响

使用伊布替尼的部分患者报告过疲乏、头晕和乏力，评估患者的驾驶或操作机器能力时应考虑该因素。

请置于儿童不易拿到处。

【药物相互作用】

CYP3A抑制剂对伊布替尼的影响

多次给予酮康哩(强效CYP3A抑制剂)合并给药会使伊布替尼的Cmax增加29倍，AUC增加24倍。多次给予伏立康哇(强效CYP3A抑制剂)合并给药会使伊布替尼的稳态Cmax增加6.7倍，AUC增加5.7倍。进食状态的模拟显示泊沙康哩(强效CYP3A抑制剂)可使伊布替尼的AUC增加3倍至10倍。

多次给予红霉素(中效CYP3A抑制剂)合并给药会使伊布替尼稳态Cmax增加3.4倍，AUC增加3倍。

CYP3A诱导剂对伊布替尼的影响

与利福平(强效CYP3A诱导剂)合用会使伊布替尼的Cmax下降13倍以上，AUC下降10倍以上。模拟结果显示，依法韦仑(中效CYP3A诱导剂)可使伊布替尼的AUC值下降3倍。

伊布替尼对CYP底物的影响

体外研究表明釆用临床剂量时，伊布替尼和PCI-45227不太可能抑制CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6或3A的活性。釆用临床剂量时，伊布替尼和PCI-45227不太可能诱导CYP1A2、CYP2B6或CYP3A的活性。

伊布替尼对转运蛋白底物的影响