肺癌免疫治疗是把“双刃剑”​，注意辨别假性进展、科学管理不良反应——李艳主任专访

临床上最常用的免疫药物就是免疫检查点抑制剂单抗，除了PD-1、PD-L1单抗之外，还有CTLA-4单抗、LAG-3抗体、TIM-3抗体等，但相对比较少见。这些都是在免疫细胞上表达的一些蛋白，也就是免疫治疗的对应靶点。

免疫检查点抑制剂单抗主要是经过静脉输注，给药周期有两周一次、三周一次的不同用法。目前在肺癌常用的O药，是每隔两周输注一次，而K药则是每隔三周输注一次，还有我国暂未上市，但在美国FDA已获批的伊匹单抗，也是每隔三周输注一次。如国产原研的免疫检查点抑制剂特瑞普利单抗，还有信迪利单抗等，也都是每隔2-3周输注一次。

如果联合化疗，免疫药物就可以根据化疗的周期，每三周输注一次，也就是说在临床使用的过程中，免疫药物的用药周期还是根据患者的具体情况、单药还是联合化疗等来进行调整的。

免疫检查点抑制剂只是免疫治疗中的一小部分，免疫治疗可以分为两大类，一个是主动免疫，一个是被动免疫。主动免疫指的是作用于免疫系统本身的免疫治疗，被动免疫主要是作用于肿瘤细胞的免疫治疗。

免疫检查点抑制剂就属于主动免疫治疗，如PD-1和PD-L1抗体，就是通过恢复患者的免疫功能来发挥作用，此外，还有细胞因子、肿瘤疫苗等免疫治疗也属于主动免疫的治疗方式；而被动免疫主要包括一些抗肿瘤的单抗、过继性细胞治疗等，它是通过人为地改造免疫细胞，强化了细胞的功能后再回输进患者体内。这种取出细胞进行改造后回输的过程就是过继性，相当于这些细胞并不是机体主动产生的，而是像试管婴儿一样，在体外进行人为干预再输回体内。

不论是免疫治疗还是其他疗法，判断治疗是否起效都主要是通过影像学检查来评估，对于肺癌的评估标准是参照实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）来进行的。

初治患者在治疗前通过影像学检查，如CT或磁共振对患者肿瘤的靶病灶进行大小和数量的测量，经过2-3个治疗周期，再次进行影像学检查，就可以跟治疗前的指标进行对比。这样就可以将病情评估为完全缓解、部分缓解、疾病稳定、病情进展四个等级。完全缓解是指所有的大病灶基本消失，部分缓解是指肿瘤缩小超过30%，疾病进展是指肿瘤增大超过50%，而疾病稳定就是肿瘤变化界于部分缓解和疾病进展之间。

那么，假性进展又是如何评估的呢？临床免疫治疗早期，有可能出现肿瘤增大，但患者的病情和症状并没有恶化，经过一段时间后，肿瘤又开始缩小了，这种情况就属于假性进展。所以有些患者接受免疫治疗后，肿瘤增大，取一些病理标本进行检验，会发现里面实际上不是肿瘤细胞增多了，而是免疫细胞浸润，也就是说并不是肿瘤的进展导致的病灶变大，而是肿瘤周围的免疫细胞进入了肿瘤当中导致病灶变大。

有数据表明，在接受免疫检查点抑制剂疗法的患者中，有约15%会出现假性进展。当接受免疫治疗出现肿瘤增大的时候，可以做一个病理检查，看看病灶是不是因为水肿、坏死或免疫细胞浸润而增大，以便判断是真的疾病进展还是假性进展，不要过早地放弃。免疫治疗发挥作用的时间比较晚，一旦起效，疗效可以维持很久，最多能达到10年以上，这是化疗和靶向治疗不能相比的。

当免疫药物把肿瘤患者低下的免疫功能提高到正常水平之后，又使其超过了正常水平，就会进入超免疫状态。免疫治疗过度激发免疫功能会导致免疫治疗相关不良反应。主要表现在一些器官的炎症反应，最常见的容易受到免疫系统攻击的器官就是胃肠道、内分泌腺、皮肤和肝脏，那么表现出来的不良反应就有免疫性肠炎、免疫性肺炎、还有免疫性肝炎、免疫性心肌炎或是免疫性的神经毒性反应等。如果患者出现免疫治疗相关不良反应，尤其是比较严重的毒副作用，是有可能危及生命的。

所以当接受免疫治疗的患者出现了过度免疫的状态，也就是免疫系统出现了对正常器官的攻击，那么就需要根据患者的不良反应等级来进行对应的一些管理。免疫治疗相关不良反应分为4个等级，一级不良反应一般不需要使用激素药物来处理，也可以继续进行免疫治疗；如果患者出现二级不良反应，原则上需要使用激素来进行对症治疗，至少把不良反应症状恢复至一级，才可以继续进行免疫治疗；倘若患者的不良反应已经到了三级，这时就必须使用激素进行对症治疗，并且要经过4-6周的观察，看不良反应的症状是否能恢复，如果不能恢复，就应该永久停用免疫治疗；如患者出现了四级不良反应，那么除了在临床上进行对症处理外，还必须永久停用免疫治疗，因为患者对免疫治疗是完全不耐受的。

有数据表明，临床上使用最多的PD-1单抗，要比PD-L1更容易发生免疫相关性肺炎。这个原因在于PD-1的配体有两个，分别为PD-L1和PD-L2，所以PD-1的抗体相当于阻断了两个结合点，所以产生的不良反应就可能更多一些。所以，不论是肠炎、肺炎、肝炎等不良反应，临床上的处理基本都是根据分级来使用相应的激素进行对症治疗，还有一些患者需要用到抗生素、保肝药或对心脏具有保护功能的药物等，需要根据具体情况来进行选择性治疗。