肺癌进入免疫治疗时代：8种免疫药物一览
近些年来免疫治疗在肺癌的治疗领域也在如火如荼的发展。截至目前，已经获批的肺癌的免疫治疗药物共有5种，分别是帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、度伐利尤单抗、阿替利珠单抗、卡瑞利珠单抗，还有3种正在申请肺癌适应症在国内上市，分别是特瑞普利单抗、信迪利单抗注射液、替雷利珠单抗。这里所指的免疫治疗属于免疫检查点抑制剂。
已经获批肺癌适应症的免疫治疗药物有以下五种：
所属企业：默沙东制药
2019年，Keytruda又再获批三项适应症，分别为：一线治疗表皮生长因子受体（EGFR）阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）、一线治疗PD-L1表达阳性且无特定基因突变的局部晚期或转移性NSCLC以及一线治疗转移性鳞状NSCLC。
9月22日，2020年欧洲肿瘤内科学会年会(ESMO)会议期间披露了相关肿瘤研究数据，其中关于肿瘤免疫治疗“K药”的KEYNOTE-024研究对于晚期肺癌患者5年生存率的更新引发关注：在PD-L1表达阳性(TPS≥50%)的患者中，K药单药一线治疗将5年生存率提高到31.9%。
所属企业：百时美施贵宝
2018年6月15日，百时美施贵宝PD-1单抗药物纳武单抗的中国上市申请正式获得CFDA批准，用于二线治疗非小细胞肺癌。
纳武单抗在完成Ⅰ期安全评估后，一项Ⅱ期试验招募 117 例二线及以后治疗状态的晚期肺鳞癌患者接受纳武单抗单药治疗，客观缓解率（ORR）达 14.5%，中位生存期（mOS）为 8.2 个月，一年生存率（OSR）为 40.8%。
所属企业：阿斯利康
2019年12月，中国国家药品监督管理局（NMPA）已正式批准PD-L1免疫抑制剂度伐利尤单抗注射液用于在接受铂类药物为基础的化疗同步放疗后未出现疾病进展的不可切除、III期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。
PACIFIC临床试验研究结果显示，同步放化疗后使用度伐利尤单抗注射液免疫治疗，降低了III期不可切非小细胞肺癌患者近32%的死亡风险，中位无疾病进展生存期（PFS）为16.8个月，3年总生存率（OS）更是高达57%。度利尤单抗注射液是中国内地首个也是目前唯一一个获批用于III期肺癌治疗的PD-L1免疫抑制剂。
所属企业：罗氏
2020年02月，阿替利珠单抗在国内获批上市，用于联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌。在非小细胞肺癌方面，阿替利珠单抗一线同样获得了很好的临床疗效。
IMpower110是一项III期、开放性、随机对照、全球多中心临床试验，对比了阿替利珠单抗单药和标准含铂方案化疗一线治疗经PD-L1筛选的572例晚期NSCLC患者。结果显示，对于肿瘤细胞PD-L1表达≥50%，肿瘤浸润免疫细胞的PD-L1表达≥10%的患者，与化疗相比，阿替利珠单抗单药显著延长了总生存期（20.2个月 vs 13.1个月）。同样显著延长了中位无进展生存期（8.1个月 vs 5.0个月）。在安全性方面来说，阿替利珠单抗不良反应明显低于联合化疗。
所属企业：恒瑞医药（其子公司苏州盛迪亚生物医药）
2020年6月19日,由恒瑞医药自主研发的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗(商品名:艾瑞卡)，获得国家药品监督管理局(NMPA)批准用于肺癌、食管癌领域治疗,成为国内首个获批肺癌及食管癌适应症的国产PD-1抑制剂。
获批的肺癌适应症为“卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡铂用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗”。
CameL研究是一项III期对照研究，纳入的所有患者都源自中国人群，CameL研究中卡瑞利珠单抗联合化疗组对比化疗组，ORR为60%vs39.1%，全人群的中位PFS为11.3个月vs8.3个月，PD-L1阳性人群的中位PFS为15.2个月vs9.9个月，OS尚未成熟，但已经有获益的趋势。
肺癌适应症正在临床研究阶段但未获批申请的免疫药物有以下3种：
所属企业：君实生物
特瑞普利单抗注射液是适用于治疗既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤，但是现在关于鼻咽癌、非小细胞肺癌、胃癌、食管癌、尿路上皮癌、肝癌等适应症还在临床治疗阶段，特瑞普利单抗注射液属于新型重组人源化PD-1抑制剂。
所属企业：百济神州
2020年4月和6月,国家药品监督管理局(NMPA)受理PD-1单抗百泽安用于一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌(sq-NSCLC)患者和一线治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌(nsq-NSCLC)患者的适应证上市申请。
与单纯化疗相比，替雷利珠单抗联合化疗治疗的患者客观缓解率（ORR）更高（73/75% vs 50%）；替雷利珠单抗联合化疗后，有更多的患者出现了肿瘤明显缩小的现象。并且缓解持续时间（DoR）更长（8.2/8.6m vs 4.2m)。虽然有49.6%的化疗组患者在治疗后出现缓解，但是缓解时间平均只有4.2个月；相比之下，经过替雷利珠单抗联合化疗治疗的患者，缓解时间中位数分别提高到8.2个月和8.6个月。
所属企业：信达生物和礼来制药
2020年4月24日，信达生物和礼来制药共同宣布：国家药品监督管理局（NMPA）已经正式受理双方共同开发的创新PD-1抑制剂达伯舒（信迪利单抗注射液）用于非鳞状非小细胞肺癌一线治疗的新适应症申请。
此次适应症申请基于ORIENT-11的III期对照临床研究。对照研究显示，显著延长了无进展生存期（PFS），达到预设的优效性标准。截至期中分析数据截止日，中位随访时间为8.9个月，试验组和对照组由独立影像学评审委员会评估的中位无进展生存期分别为8.9个月和5.0个月，HR（95%CI）=0.482（0.362,0.643），P＜0.00001。安全性特征与既往报道的达伯舒（信迪利单抗注射液）研究结果一致，无新的安全性信号。
中国医学科学院肿瘤医院内科主任医师李峻岭介绍，肺癌的免疫治疗首先需要剔除掉驱动基因敏感突变的患者，主要是EGFR敏感突变及ALK阳性肺癌。野生型的患者不适合靶向治疗，多可以接受免疫检查点抑制剂治疗，对于PDL1高表达的患者可以单独接受免疫检查点抑制剂治疗，多数患者为免疫检查点抑制剂联合化疗。
部分局部晚期肺癌患者通过免疫检查点抑制剂联合化疗诱导治疗后降低期别接受手术治疗。局部晚期肺癌在同步化放疗之后，用免疫检查点抑制剂进行巩固性治疗。现在免疫治疗选择的手段也是越来越多。
关于肺癌的免疫治疗，中国医学科学院肿瘤医院内科主任王洁认为，肺癌免疫治疗已覆盖全线，给晚期患者走向慢性病的进程带来了希望，同时也增加了早期患者治愈的可能。
首都医科大学宣武医院胸外科主任张毅主任
“我相信可手术的中早期非小细胞肺癌的围术期免疫治疗可以使患者生存得到明显延长。”首都医科大学宣武医院胸外科主任张毅主任认为，不同于当年肺癌靶向药陆续上市的平和，从去年开始，免疫药物短短时间里发展非常迅猛，肺癌的免疫治疗开启了一个新时代。对于中早期非小细胞肺癌术前新辅助免疫治疗，国内外多项临床研究显示出非常好的疗效，部分患者甚至达到了完全病理缓解。
天津市肺癌诊治中心主任王长利
“虽然免疫治疗使晚期肺癌的治愈率由3%提高到30%左右。而早期肺癌，特别是小于1cm的病灶，手术治疗的治愈率也达到了90%~95%。但是，我们依旧建议大家特别关注健康体检，定期（1~2年）进行胸部CT筛查，在肺癌的最早期发现病灶，在肺癌的最早期进行手术治疗，才能达到以最少的花费、最短的时间、最小的精神创伤治愈肺癌。”天津市肺癌诊治中心主任王长利说道。
未来的发展方向应该关注于如何能让不太适合免疫治疗的患者变成适合免疫治疗的患者。李峻岭表示，“我个人认为，寻找到合适的人群，规避可能出现的风险，增加生物标志物的检测，可以使得更多的可能从中获益的患者接受免疫治疗。
参考来源：健康时报 记者 郝倩玉/实习记者 李曌懿
原文链接：https://new.qq.com/rain/a/20201118a0ccsa00
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