精准个性化肿瘤免疫治疗，TIL新技术了解一下

癌症的免疫治疗方式不仅局限于PD-1治疗，还包含有癌症疫苗、溶瘤病毒、过继性细胞疗法等等。其中，细胞疗法除了我们熟知的CAR-T疗法外，还有一种称为肿瘤浸润T淋巴细胞（TIL）的疗法。

Rosenberg教授

免疫界泰斗Rosenberg及其团队发现，癌症患者切除的肿瘤组织中，含有许多能实施“精准攻击”的免疫细胞，也就是说，肿瘤内部的T细胞具有比部位T细胞更强大的识别、杀伤能力，因此可以将它们提取出来进行人为扩增，再回输至患者体内，让这些“精兵强将”继续消灭剩余的癌细胞。

早在2019年，FDA就曾批准此疗法应用于晚期宫颈癌的治疗，此外，在乳腺癌、结直肠癌和胆管癌的一些个例中也创造了临床治愈的生命奇迹。

但是，TIL疗法也有不足之处。主要在于如何精准地选择出肿瘤当中具有最强杀伤能力的T细胞，如何更快速地进行筛选和扩增，以及如何降低治疗成本……

幸运地是，科研人员从未停下探索的脚步。科学家Peng Wu博士及其团队设想：TIL疗法的关键是分离出患者体内最有用的T细胞，如果肿瘤中的T细胞自己不愿意表现出“与众不同”，那是否可以让它的合作伙伴来令其“显现真身”呢？

doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.048

研究团队为此开发了一种称为FucoID的方法，优化TIL细胞疗法中筛选T细胞的方式，以便进一步缩短治疗等待期和治疗费用。

要了解FucoID是如何运作的，首先我们要知道，为什么肿瘤中的T细胞比其他部位的T细胞更“强大”。故事要从癌细胞说起……

每一个癌细胞都有一颗“不死之心”，为了逃避免疫系统的查杀，它们不断地进化出新抗原，把自己伪装成“无辜群众”，让T细胞无法识别和消灭自己。这些抗原当中，有一类称为肿瘤特异性抗原（TSA）的蛋白，只会出现在肿瘤细胞上，以区别于正常细胞。

这就是癌细胞百密一疏之处，免疫细胞在广泛搜索“可疑分子”的时候就会发现TSA，然后对其进行“剿灭”。只不过，并不是所有免疫细胞都能够找到癌细胞的“坏蛋标签”，毕竟人体当中要想找到一个蛋白质，无异于大海捞针。

因此，肿瘤当中的免疫细胞也不都是有用的，总有一些“吃瓜群众”加油叫好但是不作为。原来，这是因为专门搜查“坏蛋标签”的树突细胞，只会把这些标签呈现给特定的T细胞，所以其他T细胞有心无力，只能在一旁“观战”。

为什么作为专职抗原呈递细胞的树突细胞还“挑三拣四”呢？难道有些T细胞不配抗癌吗？原来是因为，不同来源的抗原，会由不同的树突细胞呈递给不同的T细胞，而肿瘤特异性抗原TSA的呈递，就是由MHC II类树突细胞呈现给CD8 T细胞的专属服务。

了解了这个原理，就能理解Wu博士为什么选择由树突细胞来让T细胞“现身”了。利用两种免疫细胞交互的蛋白结合位点MHC II和TCR（T细胞受体），在二者接触的时候，树突细胞就可以将标记迅速加载到T细胞上，以便后续筛选肿瘤中的TSA特异性T细胞。

doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.048

那么，树突细胞是如何标记T细胞的呢？

曾经也有一些筛选肿瘤组织中T细胞的方法，就是过滤出同时具有理论上能够杀伤癌细胞的T细胞的特征蛋白，如PD-1、CD39、CD103等蛋白，但有研究发现，不论是“打工”T细胞还是“观众”T细胞都会表达PD-1，所以这种方法就有可能会遗漏一些“高能”T细胞，或呈现出假阳性，筛选出“低能”T细胞，进而导致TIL的质量参差不齐。

而Wu博士的科研团队设计了一种基于相互作用依赖性岩藻糖及生物素化的抗原特异性T细胞鉴定方法，简言之，就是先让树突细胞装载一种称为GDP-Fuc-FT的蛋白，在摄取肿瘤抗原TSA后，与T细胞结合的过程中将其标上记号。并且这一过程仅需20分钟，而被标记的T细胞可以维持印记长达10小时！

虽然无需耗时耗力找到确定的TSA种类，但仅仅标记出这些“精兵强将”是不够的。值得一提地是，通过这些标记，科研人员可以利用荧光探针更快速地筛选出它们，并进行体外扩增，将其成千上万倍地复制。

这项研究不仅有利于过继性细胞免疫疗法的进步，还可以增强免疫检查点疗法的疗效。因为有研究报道，患者在接受PD-1/PD-L1单抗治疗后，体内迅速反应和增殖的正是具有TSA反应性的T细胞！也就是说，Wu博士的研究成果可以多方面推进癌症免疫治疗的进程。

小编认为，Wu博士团队开发的FucoID是一种非常有潜力的，能转化为检测和分离肿瘤反应性免疫细胞的临床方法，如果落地，终将为降低个性化癌症治疗的成本和可及性铺平道路，让我们一起期待这一天的到来。