携带这些基因，可能让你的免疫药物都“白用”了

在临床实验中发现，有一些突变能显著增强PD-1/PD-L1单抗的疗效，目前已发现的这类基因包括BRCA、POLE、P53、POLD、PBRM1、MSI等。

一项回顾性研究发现，携带POLE基因突变的子宫内膜癌、肠癌和肺癌患者，相比未携带该基因的患者，PD-1/PD-L1单抗治疗的疗效显著更优。

另一项回顾性研究发现，携带BRCA突变的乳腺癌患者，使用PD-1/PD-L1单抗后，疾病控制率高达80%，有效率接近60%，而未携带该基因的患者有效率更低。

事实上，上述的POLE、BRCA都属于DNA损伤修复基因（DNAdamage repair，DDR），存在DDR缺陷的患者PD-1/PD-L1单抗疗效好，已获得明确证实，也被NCCN指南推荐。同属DDR的其他基因——ATM、MSH2、MSH6、ERCC2、FANCA、CHEK2等，也和BRCA、POLE一样，是PD-1/PD-L1单抗的敏感基因。

针对肺癌患者的研究发现，有P53突变的患者，PD-1/PD-L1单抗治疗的效果显著更优。研究者推测，TP53和KRAS突变跟PD-L1高表达相关，因此，PD-1/PD-L1单抗疗效好。

而POLD基因尽管并不常见，但却会引起非同义突变负荷和TIL数量的升高，使得癌细胞对免疫治疗敏感。携带该突变的患者，PD-1/PD-L1单抗的疗效的确很好。

针对肾癌患者的研究则证实，携带PBRM1突变的患者，PD-1/PD-L1单抗有效率为78.8%，是没有该突变的患者有效率的4倍还多。

这个世界上有好事，就是坏事。存在对PD-1抗体敏感，疗效神奇的好基因；自然，也有一些不好的消息。

越来越多的研究提示：EGFR敏感突变、ALK敏感突变、MET基因第14号外显子跳跃突变等驱动基因突变以及SKT11功能缺失突变、PTEN基因功能缺失突变等，会导致PD-1抗体疗效大打折扣。

EGFR、ALK、MET等驱动基因突变，导致患者对靶向药敏感，对PD-1抗体不敏感，这一点科普君在之前的文章中都有介绍，比如，对于EGFR突变的患者来说，即使患者有PD-L1高表达，而且之前从未接受过靶向药物治疗，使用PD-1效果也不好。

2018年的ASCO会议的一项II期临床数据显示，原本计划入组25名患者，由于缺乏疗效，在11名患者之后就终止了试验。

82%的病人没有经过其他治疗措施治疗，64%的病人是EGFR敏感突变，73%病人的PD-L1表达大于50%，但是仅有一个病人出现了治疗应答，有效率仅为9%，但就这么1个有效的病人在后续分析发现EGFR检测结果是错的，也就是总体有效率是0。

帕博利珠单抗在EGFR基因突变阳性，且PD-L1高表达的非小细胞肺癌病人中缺乏疗效，这部分病人应该首选靶向治疗。

对于STK11基因，JCO杂志报道过一组接受PD-1抗体和伊匹木单抗联合治疗的数据，7名携带STK11基因突变和4名携带PTEN基因突变的患者，无一例外对双免疫治疗无效。

研究发现，如果患者携带JAK、B2M等基因突变，那么，就会对PD-1/PD-L1单抗耐药，使得这类药物完全无法起效。

之所以会这样，是因为JAK、B2M基因都在T细胞杀伤肿瘤过程中发挥着关键作用。而PD-1/PD-L1单抗正是通过接触T细胞上免疫检查点的“刹车”作用来起效的。因此，一旦JAK、B2M等突变，就可能导致PD-1/PD-L1单抗“有力没处使”。

一项回顾性研究比较了黑色素瘤和结直肠癌患者中，不同突变对PD-1/PD-L1单抗疗效的影响，结果发现，只要存在JAK、B2M这两个突变中的一种，PD-1/PD-L1单抗均无效。